5-Hidroximetilcitosina

5-Hidroximetilcitosina
Fórmula esquelética de la 5-hidroximetilcitosina
Modelo de bolas y palos de la molécula de 5-hidroximetilcitosina
Nombres
Nombre IUPAC preferido
4-Amino-5-(hidroximetil)pirimidin-2(1 H )-ona
Identificadores
  • 1123-95-1 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • Imagen interactiva
EBICh
  • CHEBI:76792 ☒norte
Araña química
  • 63916 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 70751
UNIVERSIDAD
  • 6CD2RLN1NK controlarY
  • DTXSID70149990
  • InChI=1S/C5H7N3O2/c6-4-3(2-9)1-7-5(10)8-4/h1,9H,2H2,(H3,6,7,8,10) controlarY
    Clave: RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N controlarY
  • InChI=1/C5H7N3O2/c6-4-3(2-9)1-7-5(10)8-4/h1,9H,2H2,(H3,6,7,8,10)
    Clave: RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYAT
  • C1=NC(=O)NC(=C1CO)N
  • O=C1/N=C\C(=C(\N)N1)CO
Propiedades
C5H7N3O2​​​​​​​
Masa molar141,13 g/mol
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒norte verificar  ( ¿qué es   ?)controlarY☒norte
Compuesto químico

La 5-hidroximetilcitosina (5hmC) es una base nitrogenada pirimidínica del ADN derivada de la citosina . Es potencialmente importante en la epigenética , porque el grupo hidroximetilo de la citosina puede posiblemente activar y desactivar un gen. Se observó por primera vez en bacteriófagos en 1952. [1] [2] Sin embargo, en 2009 se descubrió que era abundante en cerebros humanos y de ratones , [3] así como en células madre embrionarias . [4] En los mamíferos, se puede generar por oxidación de la 5-metilcitosina , una reacción mediada por enzimas TET . Su fórmula molecular es C 5 H 7 N 3 O 2 . [5]

Localización

Cada célula de los mamíferos parece contener 5-hidroximetilcitosina, pero los niveles varían significativamente según el tipo de célula. Los niveles más altos se encuentran en las células neuronales del sistema nervioso central . [6] [7] [8] La cantidad de hidroximetilcitosina aumenta con la edad, como se muestra en el hipocampo y el cerebelo del ratón . [6] [9]

Función

La función exacta de esta base nitrogenada aún no está completamente dilucidada, pero se cree que puede regular la expresión genética o incitar la desmetilación del ADN . Esta hipótesis está respaldada por el hecho de que el ADN artificial que contiene 5-hidroximetilcitosinas (5hmC) puede convertirse en citosinas no modificadas una vez introducido en células de mamíferos. [10] Además, 5hmC está altamente enriquecido en células germinales primordiales , donde aparentemente juega un papel en la desmetilación global del ADN. [11] Además, 5-formilcitosina, un producto de oxidación de 5-hidroximetilcitosina y posible intermediario de una vía de desmetilación oxidativa se detectó en ADN de células madre embrionarias, [12] aunque no se pudieron detectar cantidades significativas de estos supuestos intermediarios de desmetilación en el tejido de ratón. [8] La 5-hidroximetilcitosina puede ser especialmente importante en el sistema nervioso central , ya que se encuentra en niveles muy altos allí. [8] Se ha descubierto que la reducción de los niveles de 5-hidroximetilcitosina está asociada con una autorrenovación deficiente en células madre embrionarias. [13] La 5-hidroximetilcitosina también está asociada con nucleosomas lábiles e inestables que se reposicionan con frecuencia durante la diferenciación celular. [14]

La acumulación de 5-hidroximetilcitosina (5hmC) en neuronas postmitóticas se asocia con una “desmetilación funcional” que facilita la transcripción y la expresión génica . [15] El término “ desmetilación ”, tal como se aplica a las neuronas, se refiere habitualmente al reemplazo de 5-metilcitosina (5mC) por citosina en el ADN que puede ocurrir a través de una serie de reacciones que involucran una enzima TET, así como enzimas de la vía de reparación por escisión de bases del ADN (véase Epigenética en el aprendizaje y la memoria ). La “desmetilación” de 5mC en el ADN suele dar como resultado la promoción de la expresión de genes con actividades neuronales. La “desmetilación funcional” se refiere al reemplazo de 5mC por 5hmC, normalmente una reacción mediada por TET de un solo paso, que también facilita la expresión génica, un efecto similar al de la “desmetilación”.

Bacterias y fagos

Los fagos probablemente evolucionaron para utilizar 5hmC para evitar el reconocimiento por parte de la mayoría de las enzimas de restricción en las bacterias. El fago T4 utiliza 5hmC exclusivamente durante la replicación, agregando glicosilación al grupo hidroxilo para complicar aún más la fracción. [16] Algunas bacterias, a su vez, han desarrollado enzimas de restricción específicas para sitios que contienen 5hmC. Un ejemplo destacado es PvuRts1I, identificado originalmente en 1994. [17]

La 5hmC en T4 es producida por la proteína 42 del genoma, la desoxicitidilato 5-hidroximetiltransferasa ( P08773 ; EC 2.1.2.8 ). Las reacciones de glicosilación se conocen como EC 2.4.1.26 , EC 2.4.1.27 y EC 2.4.1.28 .

Historia

Skirmantas Kriaucionis, un asociado del laboratorio de Heintz, observó la 5-hidroximetilcitosina mientras buscaba los niveles de 5-metilcitosina en dos tipos diferentes de neuronas. En su lugar, descubrió una cantidad significativa de una sustancia desconocida y, después de realizar varias pruebas, la identificó como 5-hidroximetilcitosina. [18]

El laboratorio de L. Aravind utilizó herramientas bioinformáticas para predecir que la familia de enzimas Tet probablemente oxidaría la 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina. [19] Esto fue demostrado in vitro y en células humanas y de ratón vivas por científicos que trabajaban en los laboratorios de Anjana Rao y David R. Liu .

La 5-hidroximetilcitosina fue observada originalmente en mamíferos en 1972 por R. Yura, [20] pero este hallazgo inicial es dudoso. Yura encontró 5-hmC presente en niveles extremadamente altos en el cerebro y el hígado de ratas, reemplazando por completo a la 5-metilcitosina. Esto contradice todas las investigaciones realizadas sobre la composición del ADN de los mamíferos antes y después, incluidos los artículos de Heintz y Rao, y otro grupo no pudo reproducir el resultado de Yura. [21]

Con el descubrimiento de la 5-hidroximetilcitosina, han surgido algunas inquietudes con respecto a los estudios de metilación del ADN utilizando la técnica de secuenciación de bisulfito. [22] Se ha demostrado que la 5-hidroximetilcitosina se comporta como su precursor, la 5-metilcitosina, en experimentos de conversión de bisulfito . [23] Por lo tanto, puede ser necesario revisar los datos de secuenciación de bisulfito para verificar si la base modificada detectada es 5-metilcitosina o 5-hidroximetilcitosina. En 2012, el laboratorio de Chuan He descubrió un método para resolver los problemas de detección de 5-hidroximetilcitosina como 5-metilcitosina en experimentos normales de conversión de bisulfito utilizando las propiedades oxidativas de la familia de enzimas Tet; este método se ha denominado TAB-seq. [24] [25]

En junio de 2020, Oxford Nanopore agregó un modelo de detección de hidroximetilcitosina a su base de investigación, rerio, lo que permite recuperar datos antiguos a nivel de señal de cualquier ejecución de nanoporos R9+ para identificar 5hmC. [26]

Referencias

  1. ^ Warren RA (1980). "Bases modificadas en el ADN de bacteriófagos". Annu. Rev. Microbiol . 34 : 137–158. doi :10.1146/annurev.mi.34.100180.001033. PMID  7002022.
  2. ^ Wyatt GR, Cohen SS (diciembre de 1952). "Una nueva base de pirimidina a partir de ácidos nucleicos de bacteriófagos". Nature . 170 (4338): 1072–1073. Bibcode :1952Natur.170.1072W. doi :10.1038/1701072a0. PMID  13013321. S2CID  4277592.
  3. ^ Kriaucionis S, Heintz N (mayo de 2009). "La base nuclear del ADN 5-hidroximetilcitosina está presente en las neuronas de Purkinje y en el cerebro". Science . 324 (5929): 929–930. Bibcode :2009Sci...324..929K. doi :10.1126/science.1169786. PMC 3263819 . PMID  19372393. 
  4. ^ Tahiliani M, et al. (mayo de 2009). "Conversión de 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina en ADN de mamíferos por el socio MLL TET1" (PDF) . Science . 324 (5929): 930–935. Bibcode :2009Sci...324..930T. doi :10.1126/science.1170116. PMC 2715015 . PMID  19372391. 
  5. ^ 5-Hidroximetilcitosina Archivado el 4 de septiembre de 2017 en Wayback Machine , nextbio.com
  6. ^ ab Münzel M, et al. (julio de 2010). "Cuantificación de la sexta base de ADN, hidroximetilcitosina, en el cerebro". Angew. Chem. Int. Ed . 49 (31): 5375–5377. doi :10.1002/anie.201002033. PMID  20583021.
  7. ^ Szwagierczak A, et al. (octubre de 2010). "Cuantificación enzimática sensible de 5-hidroximetilcitosina en ADN genómico". Nucleic Acids Res . 38 (19): e181. doi : 10.1093/nar/gkq684. PMC 2965258. PMID  20685817. 
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Véase también

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