Inhibidor de la ciclooxigenasa-2
Tipo de fármaco antiinflamatorio no esteroideo

Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 ( inhibidores de COX-2 ), también conocidos como coxibs , son un tipo de fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) que se dirige directamente a la ciclooxigenasa-2 ( COX-2 ), una enzima responsable de la inflamación y el dolor . La selectividad dirigida a la COX-2 reduce el riesgo de úlcera péptica y es la característica principal de celecoxib , rofecoxib y otros miembros de esta clase de fármacos. [1]

Después de que se aprobara la comercialización de varios fármacos inhibidores de la COX-2, los datos de los ensayos clínicos revelaron que los inhibidores de la COX-2 causaban un aumento significativo de los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares, y que algunos fármacos de esta clase presentaban riesgos peores que otros. El rofecoxib (que se vende bajo la marca Vioxx) se retiró del mercado en 2004 debido a estas preocupaciones, mientras que el celecoxib (que se vende bajo la marca Celebrex) y los AINE tradicionales recibieron advertencias en sus etiquetas. Muchos inhibidores específicos de la COX-2 se han retirado del mercado estadounidense. A fecha de diciembre de 2011, solo Celebrex (celecoxib) sigue estando disponible para su compra en los Estados Unidos. En la Unión Europea, la Agencia Europea de Medicamentos ha aprobado el uso de celecoxib, parecoxib y etoricoxib . [2]

El paracetamol (acetaminofén) inhibe la COX-2 casi exclusivamente en el cerebro y sólo mínimamente en el resto del cuerpo, aunque no se considera un AINE, ya que sólo tiene una actividad antiinflamatoria menor . [3] [4]

Usos médicos

Algunos inhibidores de la COX-2 se utilizan en una sola dosis para tratar el dolor después de una cirugía. [5] [6] En este sentido, el etoricoxib parece ser tan bueno, si no mejor, que otros analgésicos, y el celecoxib parece ser tan útil como el ibuprofeno . [7] [8]

Los AINE se utilizan a menudo en el tratamiento de los ataques agudos de gota . Los inhibidores de la COX-2 parecen funcionar tan bien como los AINE no selectivos, como la aspirina. [9] No se han comparado con otras opciones de tratamiento como la colchicina o los glucocorticoides . [9] [10]

Cáncer

La COX-2 parece estar relacionada con cánceres y crecimientos anormales en el tracto intestinal. La sobreexpresión de COX-2 produce un exceso de prostaglandinas, que se ha demostrado que aumentan la posibilidad de cáncer colorrectal . [11] Se ha demostrado que los inhibidores de la COX reducen la aparición de cánceres y crecimientos precancerosos . El Instituto Nacional del Cáncer ha realizado algunos estudios sobre la COX-2 y el cáncer. [12] La COX-2 puede actuar como una enzima antitumoral , pero solo en casos específicos. [13] La FDA ha aprobado Celebrex para el tratamiento de la poliposis adenomatosa familiar (FAP). [14] Los inhibidores de la COX-2 se están estudiando actualmente en el cáncer de mama [15] y parecen ser beneficiosos. [16]

Trastornos neuropsiquiátricos

Se ha descubierto que los inhibidores de la COX-2 son eficaces para suprimir las vías neurodegenerativas inflamatorias, con resultados beneficiosos en estudios con animales para el trastorno depresivo mayor , así como la esquizofrenia , el trastorno bipolar y el trastorno obsesivo-compulsivo . [17] Estos deben confirmarse en ensayos clínicos en humanos. [18] Los estudios actuales respaldan una asociación de trastornos como estos con la inflamación crónica, que parece disminuir con el uso de inhibidores de la COX-2. [17]

Otros objetivos

La inhibición de la COX-2 es fundamental para la función antiinflamatoria y analgésica del inhibidor selectivo de la COX-2 celecoxib. Sin embargo, en lo que respecta a la promesa de este fármaco para la terapia de cánceres avanzados, no está claro si la inhibición de la COX-2 desempeña un papel dominante, y esto se ha convertido en un tema controvertido e intensamente investigado. En los últimos años, se descubrieron varios componentes intracelulares adicionales (además de la COX-2) que parecen ser importantes para mediar los efectos anticancerígenos del celecoxib en ausencia de COX-2. [19] Además, un estudio reciente con varias células tumorales malignas mostró que el celecoxib podría inhibir el crecimiento de estas células, aunque algunas de estas células cancerosas ni siquiera contenían COX-2. [20]

Un apoyo adicional a la idea de que otros objetivos además de COX-2 son importantes para los efectos anticancerígenos del celecoxib proviene de estudios con versiones químicamente modificadas de celecoxib. Se generaron varias docenas de análogos de celecoxib con pequeñas alteraciones en sus estructuras químicas . [21] Algunos de estos análogos mantuvieron la actividad inhibidora de COX-2, mientras que muchos otros no. Sin embargo, cuando se investigó la capacidad de todos estos compuestos para matar células tumorales en cultivos celulares , resultó que la potencia antitumoral no dependía en absoluto de si el compuesto respectivo podía o no inhibir COX-2, mostrando que la inhibición de COX-2 no era necesaria para los efectos anticancerígenos. [21] [22] Uno de estos compuestos, 2,5-dimetil-celecoxib, que carece completamente de la capacidad de inhibir COX-2, en realidad resultó mostrar una actividad anticancerígena más fuerte que el propio celecoxib [23] y este efecto anticancerígeno también pudo verificarse en células tumorales altamente resistentes a fármacos [24] y en varios modelos animales de tumores. [25] [26]

Efectos adversos

El análisis de los datos de los ensayos clínicos reveló que hubo un aumento significativo en la tasa de eventos vasculares como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular con inhibidores de COX-2 en comparación con placebo . [27] [28] Estos resultados llevaron a Merck a retirar voluntariamente (rofecoxib) del mercado en septiembre de 2004 y a las autoridades regulatorias a imponer una advertencia en la etiqueta de celecoxib. [27] También se encontró que los AINE tradicionales tenían riesgos cardiovasculares, lo que llevó a advertencias enmarcadas similares . [27]

La causa de los problemas cardiovasculares se convirtió, y sigue siendo, un tema de investigación intensiva. [29] A partir de 2012, los resultados han convergido en la hipótesis de que los efectos cardiovasculares adversos se deben más probablemente a la inhibición de la COX-2 en los vasos sanguíneos , lo que conduce a una disminución en la producción de prostaciclina en ellos. La prostaciclina generalmente previene la agregación plaquetaria y la vasoconstricción , por lo que su inhibición puede conducir a una formación excesiva de coágulos y una presión arterial más alta. [29]

Investigación

Historial de investigación

La enzima COX-2 fue descubierta en 1988 por Daniel Simmons, investigador de la Universidad Brigham Young . [30] El gen COX-2 del ratón fue clonado por el científico de la UCLA Harvey Herschman, un hallazgo publicado en 1991. [31]

La investigación básica que condujo al descubrimiento de los inhibidores de la COX-2 ha sido objeto de al menos dos demandas. La Universidad Brigham Young ha demandado a Pfizer , alegando incumplimiento de contrato por las relaciones que BYU tenía con la empresa en el momento del trabajo de Simmons. [32] [33] Se llegó a un acuerdo en abril de 2012 en el que Pfizer acordó pagar 450 millones de dólares. [34] [35] El otro litigio se basa en la patente de los Estados Unidos n.º 6.048.850 [36] propiedad de la Universidad de Rochester , que reclamaba un método para tratar el dolor sin causar malestar gastrointestinal inhibiendo selectivamente la COX-2. Cuando se emitió la patente, la universidad demandó a Searle (más tarde Pfizer) en un caso llamado University of Rochester v. GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). El tribunal falló a favor de Searle en 2004, sosteniendo en esencia que la universidad había reclamado un método que requería, pero no proporcionó una descripción escrita de, un compuesto que podía inhibir la COX-2 y, por lo tanto, la patente era inválida. [37] [38]

Durante la búsqueda de un inhibidor específico de los efectos negativos de las prostaglandinas que evitara los efectos positivos, se descubrió que las prostaglandinas podían separarse en dos clases generales que podrían considerarse libremente como "prostaglandinas buenas" y "prostaglandinas malas", según la estructura de una enzima particular involucrada en su biosíntesis , la ciclooxigenasa .

Las prostaglandinas cuya síntesis involucra la enzima ciclooxigenasa-I , o COX-1, son responsables del mantenimiento y protección del tracto gastrointestinal , mientras que las prostaglandinas cuya síntesis involucra la enzima ciclooxigenasa-II, o COX-2, son responsables de la inflamación y el dolor.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroides ( AINE ) existentes difieren en sus especificidades relativas para COX-2 y COX-1; mientras que la aspirina y el ibuprofeno inhiben las enzimas COX-2 y COX-1, otros AINE parecen tener especificidad parcial para COX-2, particularmente meloxicam ( Mobic ). [39] La aspirina es aproximadamente 170 veces más potente en la inhibición de COX-1 que de COX-2. [40] Los estudios de meloxicam 7,5 mg por día durante 23 días encuentran un nivel de lesión gástrica similar al de un placebo , y para meloxicam 15 mg por día un nivel de lesión menor que el de otros AINE; sin embargo, en la práctica clínica el meloxicam todavía puede causar algunas complicaciones de úlcera .

El valdecoxib y el rofecoxib fueron aproximadamente 300 veces más potentes para inhibir la COX-2 que la COX-1, pero demasiado tóxicos para el corazón, lo que sugiere la posibilidad de aliviar el dolor y la inflamación sin irritación gastrointestinal, y prometen ser una bendición para quienes previamente habían experimentado efectos adversos o tenían comorbilidades que podrían conducir a tales complicaciones. El celecoxib es aproximadamente 30 veces más potente para inhibir la COX-2 que la COX-1, mientras que el etoricoxib es 106 veces más potente.

Fraude en la investigación

Entre 1996 y 2009, Scott Reuben supuestamente realizó una investigación clínica sobre el uso de inhibidores de la COX-2, a menudo en combinación con gabapentina o pregabalina , para la prevención y el tratamiento del dolor posoperatorio , investigación que en 2009 se descubrió que había sido falsificada. Reuben se declaró culpable, pagó multas y cumplió seis meses de cárcel, y perdió su licencia médica . [41] Una revisión de 2009 de metaartículos utilizados en medicina basada en evidencia encontró que, si bien algunas revisiones ya no eran válidas cuando se eliminaron los estudios de Reuben, las conclusiones de la mayoría de ellas permanecieron sin cambios. [42] La revisión encontró que las afirmaciones clave de Reuben que necesitaban ser reexaminadas eran "la ausencia de efectos perjudiciales de los coxibs en la curación ósea después de la cirugía de columna , el resultado beneficioso a largo plazo después de la administración preventiva de coxibs, incluida una supuesta disminución de la incidencia de dolor crónico después de la cirugía, y la eficacia analgésica del ketorolaco o la clonidina cuando se agregan a los anestésicos locales para la anestesia regional intravenosa ". [42] [43]

Primeros fármacos inhibidores de la COX-2

Celebrex (y otras marcas de celecoxib) se introdujo en 1999 y rápidamente se convirtió en el fármaco nuevo más recetado en los Estados Unidos. En octubre de 2000, sus ventas en los Estados Unidos superaron los 100 millones de recetas al año por 3.000 millones de dólares, y seguían aumentando. Las ventas de Celebrex por sí solas alcanzaron los 3.100 millones de dólares en 2001. Un estudio español descubrió que entre enero de 2000 y junio de 2001, el 7% de las recetas de AINE y el 29% de los gastos en AINE se debieron a inhibidores de la COX-2. Durante el período del estudio, los inhibidores de la COX-2 aumentaron del 10,03% del total de AINE recetados por médicos especialistas al 29,79%, y del 1,52% al 10,78% de los AINE recetados por médicos de atención primaria (el 98,23% de los AINE y el 94,61% de los inhibidores de la COX-2 fueron recetados por médicos de atención primaria). Para los médicos especialistas, rofecoxib y celecoxib fueron el tercer y quinto AINE más frecuentemente recetados, pero el primero y segundo en costo, respectivamente; para los médicos de atención primaria fueron el noveno y duodécimo AINE más recetados, y el primero y cuarto en costo.

Los esfuerzos de ventas y marketing fueron respaldados por dos grandes ensayos, el Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study [44] (CLASS) en JAMA , y el Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). [45] Más tarde se demostró que el ensayo VIGOR se había basado en datos erróneos, y Vioxx finalmente fue retirado del mercado. [46]

El estudio VIGOR y la controversia editorial

El ensayo VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), "que fue el resultado del desarrollo del fármaco rofecoxib (Vioxx) de Merck", [46] estuvo en el centro de una disputa sobre la ética de las revistas médicas. En el ensayo VIGOR, más de 8.000 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir naproxeno o rofecoxib (Vioxx). Ambos estudios concluyeron que los AINE específicos de la COX-2 se asociaban con significativamente menos efectos gastrointestinales adversos. En el ensayo CLASS que comparó Celebrex 800 mg/día con ibuprofeno 2400 mg/día y diclofenaco 150 mg/día para osteoartritis o artritis reumatoide durante seis meses, Celebrex se asoció con significativamente menos complicaciones gastrointestinales superiores (0,44% frente a 1,27%, p = 0,04), sin diferencia significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes que no tomaban aspirina para profilaxis cardiovascular .

Los resultados del ensayo VIGOR se publicaron en 2000 en el New England Journal of Medicine [47] Bombardier y su equipo de investigación afirmaron que hubo "un aumento en el infarto de miocardio en los pacientes que recibieron rofecoxib (0,4%) en comparación con los que recibieron naproxeno (0,1%)" y "los pacientes que recibieron naproxeno experimentaron 121 efectos secundarios en comparación con 56 en los pacientes que tomaron rofecoxib", un "resultado maravilloso para Merck" que "contribuyó a enormes ventas de rofecoxib". [46] Los científicos de Merck interpretaron incorrectamente el hallazgo como un efecto protector del naproxeno, diciendo a la FDA que la diferencia en los ataques cardíacos "se debe principalmente" a este efecto protector. [48] ​​En septiembre de 2001, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) envió una carta de advertencia al director ejecutivo de Merck, en la que afirmaba: "Su campaña promocional no tiene en cuenta el hecho de que en el estudio VIGOR se observó que los pacientes que tomaban Vioxx tenían un aumento de cuatro a cinco veces en los infartos de miocardio (IM) en comparación con los pacientes que tomaban el fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) de comparación, Naprosyn (naproxeno)". [49] Esto llevó a la introducción, en abril de 2002, de advertencias en el etiquetado de Vioxx sobre el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares (ataque cardíaco y accidente cerebrovascular). En 2005, The New England Journal of Medicine publicó un editorial acusando a Bombardier et al. de retener deliberadamente los datos. [50]

Claire Bombardier, reumatóloga de la Universidad de Toronto, había afirmado que el ensayo VIGOR demostró que Vioxx 50 mg/día tenía beneficios sobre el naproxeno para la artritis reumatoide, específicamente que Vioxx redujo el riesgo de úlceras sintomáticas y eventos clínicos gastrointestinales superiores ( perforaciones , obstrucciones y sangrado ) en un 54%, al 1,4% desde el 3%, el riesgo de eventos gastrointestinales superiores complicados (perforaciones complicadas, obstrucciones y sangrado en el tracto gastrointestinal superior ) en un 57%, y el riesgo de sangrado en cualquier parte del tracto gastrointestinal en un 62%. Un enorme esfuerzo de marketing capitalizó estas publicaciones; Vioxx fue el fármaco de prescripción más publicitado en 2000, y Celebrex el séptimo, según IMS Health .

Neuroblastomas

Los tumores pequeños del sistema nervioso simpático ( neuroblastoma ) parecen tener niveles anormales de COX-2 expresados. [51] Estos estudios informan que la sobreexpresión de la enzima COX-2 tiene un efecto adverso sobre el supresor de tumores, p53 . p53 es un factor de transcripción de apoptosis que normalmente se encuentra en el citosol . Cuando el ADN celular se daña sin posibilidad de reparación, p53 se transporta al núcleo donde promueve la apoptosis mediada por p53. [52] Dos de los metabolitos de COX-2, prostaglandina A2 (PGA2) y A1 (PGA1), cuando están presentes en altas cantidades, se unen a p53 en el citosol e inhiben su capacidad de cruzar al núcleo. Esto esencialmente secuestra p53 en el citosol y previene la apoptosis. [52] Los coxibs como Celebrex (celecoxib), al inhibir selectivamente la COX-2 sobreexpresada, permiten que p53 funcione correctamente. El p53 funcional permite que las células de neuroblastoma con ADN dañado se suiciden a través de la apoptosis, deteniendo el crecimiento del tumor.

La sobreexpresión de COX-2 también se ha relacionado con la fosforilación y activación de la ligasa de ubiquitina E3 HDM2, una proteína que media la ligación de p53 y la destrucción de la proteína marcada, a través de la ubiquitinación . [52] Se desconoce el mecanismo de esta hiperactividad de HDM2 en el neuroblastoma. Los estudios han demostrado que los inhibidores de COX-2 bloquean la fosforilación de HDM2, impidiendo su activación. In vitro, el uso de inhibidores de COX-2 reduce el nivel de HDM2 activo que se encuentra en las células del neuroblastoma. Se desconoce el proceso exacto por el cual los inhibidores de COX-2 bloquean la fosforilación de HDM2, pero esta reducción mediada en el nivel de concentración de HDM2 activo restaura los niveles celulares de p53. Después del tratamiento con un inhibidor de COX-2, la función restaurada de p53 permite que las células del neuroblastoma dañadas por el ADN se suiciden a través de la apoptosis, reduciendo el tamaño del crecimiento del tumor. [52]

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