Inhibidor de la aromatasa
Clase de drogas
Inhibidor de la aromatasa
Clase de droga
Anastrozol , un inhibidor de la aromatasa no esteroide y un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento del cáncer de mama .
Identificadores de clase
SinónimosInhibidores de la síntesis de estrógenos; Inhibidores de la estrógeno sintasa; Bloqueadores de estrógenos
UsarCáncer de mama , infertilidad , pubertad precoz , aborto médico , ginecomastia , endometriosis , baja estatura , otros
Código ATCL02BG
Objetivo biológicoAromatasa
Clase químicaEsteroides ; No esteroides
Estatus legal
En Wikidata

Los inhibidores de la aromatasa ( IA ) son una clase de fármacos que se utilizan en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas y en hombres, [1] [2] y de la ginecomastia en hombres. También se pueden utilizar fuera de indicación para reducir la conversión de estrógenos cuando se suplementa testosterona de forma exógena . También se pueden utilizar para la quimioprevención en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama.

La aromatasa es la enzima que cataliza un paso clave de la aromatización en la síntesis de estrógeno . Convierte el anillo enona de los precursores de andrógenos, como la testosterona, en un fenol, completando la síntesis de estrógeno. Como tal, los inhibidores de la aromatasa son inhibidores de la síntesis de estrógeno . Debido a que los cánceres de mama y de ovario con hormonas positivas dependen del estrógeno para crecer, los inhibidores de la aromatasa se toman para bloquear la producción de estrógeno o bloquear la acción del estrógeno sobre los receptores.

Usos médicos

Cáncer

A diferencia de las mujeres premenopáusicas , en las que la mayor parte del estrógeno se produce en los ovarios , en las mujeres posmenopáusicas el estrógeno se produce principalmente en los tejidos periféricos del cuerpo. Debido a que algunos cánceres de mama responden al estrógeno, se ha demostrado que la reducción de la producción de estrógeno en el sitio del cáncer (es decir, el tejido adiposo de la mama) con inhibidores de la aromatasa es un tratamiento eficaz para el cáncer de mama sensible a las hormonas en mujeres posmenopáusicas. [3] Los inhibidores de la aromatasa generalmente no se utilizan para tratar el cáncer de mama en mujeres premenopáusicas porque, antes de la menopausia, la disminución del estrógeno activa el eje hipotálamo - hipófisis para aumentar la secreción de gonadotropina , que a su vez estimula el ovario para aumentar la producción de andrógenos . Los niveles elevados de gonadotropina también regulan positivamente el promotor de la aromatasa, lo que aumenta la producción de aromatasa en el contexto de un aumento del sustrato de andrógenos . Esto contrarrestaría el efecto del inhibidor de la aromatasa en mujeres premenopáusicas, ya que el estrógeno total aumentaría.

Las áreas de investigación clínica en curso incluyen la optimización de la terapia hormonal adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama. El tamoxifeno (un SERM ) tradicionalmente era el tratamiento farmacológico de elección, pero el ensayo ATAC ( A rimidex, T amoxifen, A solo o en C ombination) mostró que en mujeres con cáncer de mama localizado con receptor de estrógeno positivo, las mujeres que recibieron el IA anastrozol tuvieron mejores resultados que el grupo de tamoxifeno. [4] Los ensayos de IA utilizados como terapia adyuvante , cuando se administran para prevenir la recaída después de la cirugía para el cáncer de mama, muestran que están asociados con una mejor supervivencia libre de enfermedad que el tamoxifeno, pero pocos ensayos clínicos analizados convencionalmente han demostrado que los IA tienen una ventaja de supervivencia general en comparación con el tamoxifeno, y no hay buena evidencia de que sean mejor tolerados. [5]

Ginecomastia

Los inhibidores de la aromatasa han sido aprobados para el tratamiento de la ginecomastia en niños y adolescentes. [6]

Inducción de la ovulación

Se ha propuesto la estimulación ovárica con el inhibidor de la aromatasa letrozol para la inducción de la ovulación con el fin de tratar la infertilidad femenina inexplicable. En un estudio multicéntrico financiado por el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo , la estimulación ovárica con letrozol dio como resultado una frecuencia significativamente menor de gestación múltiple (es decir, gemelos o trillizos), pero también una frecuencia menor de nacimientos vivos, en comparación con la gonadotropina , pero no con el clomifeno . [7]

Efectos secundarios

En las mujeres, los efectos secundarios incluyen un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis y trastornos articulares como artritis , artrosis y dolor articular . Los hombres no parecen presentar los mismos efectos adversos sobre la salud ósea. [8] Los bifosfonatos a veces se prescriben para prevenir la osteoporosis inducida por inhibidores de la aromatasa, pero también tienen otro efecto secundario grave, la osteonecrosis de la mandíbula . Como las estatinas tienen un efecto de fortalecimiento óseo, la combinación de una estatina con un inhibidor de la aromatasa podría ayudar a prevenir fracturas y riesgos cardiovasculares sospechosos, sin potencial de causar osteonecrosis de la mandíbula. [9] Los eventos adversos más comunes asociados con el uso de inhibidores de la aromatasa incluyen disminución de la tasa de maduración y crecimiento óseo, infertilidad , comportamiento agresivo, insuficiencia suprarrenal , insuficiencia renal , pérdida de cabello , [10] [11] y disfunción hepática. Los pacientes con anomalías hepáticas, renales o suprarrenales tienen un mayor riesgo de desarrollar eventos adversos. [12]

Mecanismo de acción

Los inhibidores de la aromatasa, que se utilizan a menudo como tratamiento del cáncer en mujeres posmenopáusicas, actúan bloqueando la conversión de androstenediona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente, que son fundamentales para el crecimiento de los cánceres de mama en desarrollo (los inhibidores de la aromatasa también son eficaces para tratar el cáncer de ovario, pero con menos frecuencia). En el diagrama, la glándula suprarrenal (1) libera androstenediona (3) mientras que los ovarios (2) secretan testosterona (4). Ambas hormonas viajan a los tejidos periféricos o a una célula mamaria (5), donde se convertirían en estrona (8) o estradiol (9) si no fuera por los inhibidores de la aromatasa (7), que impiden que la enzima CYP19A1 (también conocida como aromatasa o estrógeno sintasa) (6) catalice la reacción que convierte la androstenediona y la testosterona en estrona y estradiol. En el diagrama, la parte A representa la conversión exitosa de androstenediona y testosterona en estrona y estradiol en el hígado. La parte B representa el bloqueo de esta conversión por los inhibidores de la aromatasa tanto en los tejidos periféricos como en el propio tumor mamario.

Los inhibidores de la aromatasa actúan inhibiendo la acción de la enzima aromatasa , que convierte los andrógenos en estrógenos mediante un proceso llamado aromatización. Como el tejido mamario es estimulado por los estrógenos, la disminución de su producción es una forma de suprimir la recurrencia del tejido tumoral mamario. La principal fuente de estrógeno son los ovarios en las mujeres premenopáusicas , mientras que en las mujeres posmenopáusicas la mayor parte del estrógeno del cuerpo se produce en los tejidos periféricos (fuera del SNC ), y también en algunos sitios del SNC en varias regiones dentro del cerebro . El estrógeno se produce y actúa localmente en estos tejidos, pero cualquier estrógeno circulante, que ejerce efectos estrogénicos sistémicos en hombres y mujeres, es el resultado del estrógeno que escapa del metabolismo local y se propaga al sistema circulatorio . [13]

Farmacodinamia de los inhibidores de la aromatasa
GeneraciónMedicamentoDosificación% inhibición aClase bIC 50c​
PrimeroTestolactona250 mg 4x/día por vía oral?Tipo I?
100 mg 3 veces por semana por vía intramuscular?
Rogletimida200 mg 2x/día por vía oral
400 mg 2x/día por vía oral
800 mg 2x/día por vía oral		50,6%
63,5%
73,8%		Tipo II?
Aminoglutetimida250 mg 4x/día por vía oral90,6%Tipo II4.500 nm
SegundoFormestano125 mg 1x/día por vía oral
125 mg 2x/día por vía oral
250 mg 1x/día por vía oral		72,3%
70,0%
57,3%		Tipo I30 nm
250 mg 1x/2 semanas im
500 mg 1x/2 semanas im
500 mg 1x/1 semana im		84,8%
91,9%
92,5%
Fadrozol1 mg 1x/día por vía oral
2 mg 2x/día por vía oral		82,4%
92,6%		Tipo II?
TerceroExemestano25 mg 1x/día por vía oral97,9%Tipo I15 nm
Anastrozol1 mg 1x/día por vía oral
10 mg 1x/día por vía oral		96,7–97,3 %
98,1 %		Tipo II10 nm
Letrozol0,5 mg 1x/día por vía oral
2,5 mg 1x/día por vía oral		98,4%
98,9%–>99,1%		Tipo II2,5 nM
Notas al pie: a = En mujeres posmenopáusicas . b = Tipo I: Esteroideo , irreversible ( sitio de unión al sustrato ). Tipo II: No esteroide , reversible (unión a la fracción hemo del citocromo P450 e interferencia con ella ). c = En homogenizados de cáncer de mama . Fuentes: Ver plantilla.

Tipos

Hay dos tipos de inhibidores de la aromatasa aprobados para tratar el cáncer de mama: [14]

  • Los inhibidores esteroides irreversibles, como el exemestano (Aromasin), forman un enlace permanente y desactivador con la enzima aromatasa.
  • Los inhibidores no esteroides , como los triazoles anastrozol (Arimidex) y letrozol (Femara), inhiben la síntesis de estrógeno a través de una competencia reversible.

Miembros

Comprimidos de Arimidex ( anastrozol ) 1 mg

Los inhibidores de la aromatasa (IA) incluyen:

No selectivo

Selectivo

Desconocido

Además de los IA farmacéuticos, algunos elementos naturales tienen efectos inhibidores de la aromatasa , como las hojas de damiana . [ cita requerida ]

Historia

El desarrollo de inhibidores de la aromatasa fue iniciado por el trabajo de la farmacóloga británica Angela Brodie en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland , quien demostró por primera vez la eficacia del formestano en ensayos clínicos en 1982. [15] El fármaco se comercializó por primera vez en 1994. [16]

Se han llevado a cabo investigaciones para estudiar el uso de inhibidores de la aromatasa para estimular la ovulación y también para suprimir la producción de estrógeno. [17] Se ha demostrado que los inhibidores de la aromatasa revierten las disminuciones relacionadas con la edad en la testosterona, incluido el hipogonadismo primario . [18] Se ha demostrado que los extractos de ciertos hongos inhiben la aromatasa cuando se evalúan mediante ensayos enzimáticos , y el hongo blanco ha demostrado la mayor capacidad para inhibir la enzima. [19] [20] Los IA también se han utilizado experimentalmente en el tratamiento de adolescentes con pubertad tardía. [21]

Investigación

Las investigaciones sugieren que el hongo de mesa común tiene propiedades anti- aromatasa [22] y, por lo tanto, una posible actividad anti-estrógeno. En 2009, un estudio de casos y controles de los hábitos alimentarios de 2.018 mujeres en el sudeste de China reveló que las mujeres que consumían más de 10 gramos de hongos frescos o más de 4 gramos de hongos secos por día tenían una incidencia de cáncer de mama aproximadamente un 50% menor. Las mujeres chinas que consumían hongos y té verde tenían una incidencia de cáncer de mama un 90% menor. [23] Sin embargo, el estudio fue relativamente pequeño (participaron 2.018 pacientes) y se limitó a mujeres chinas del sudeste de China.

Se ha descubierto que el extracto de la hierba damiana (Turnera diffusa) suprime la actividad de la aromatasa, incluidos los compuestos aislados pinocembrina y acacetina . [24] [ se necesita una mejor fuente ] [25] [ se necesita una mejor fuente ]

Inhibidores naturales de la aromatasa

Nombre de la especieNombre comúnFamiliaTipo
Aesculus glabracastaño de indias de OhioHippocastanáceasPlanta
Agaricus bisporusChampiñón bebéAgaricáceasHongo
Hierbas aromáticasCebollas blancasLiliáceasPlanta
Alpinia purpurataJengibre rojoZingerberáceasPlanta
Brassica oleraceaColiflorBrasicáceasPlanta

[26]

Véase también

Referencias

  1. ^ Hassett, Michael J.; Somerfield, Mark R.; Giordano, Sharon H. (2020). "Manejo del cáncer de mama masculino: resumen de las pautas de la ASCO". JCO Oncology Practice . 16 (8): e839–e843. doi : 10.1200/JOP.19.00792 . PMID  32091951. S2CID  211475185.
  2. ^ "Terapia hormonal para el cáncer de mama en hombres".
  3. ^ Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, Hoctin-Boes G, Houghton J, Locker GY, Tobias JS (2005). "Resultados del ensayo ATAC (Arimidex, Tamoxifen, solo o en combinación) después de completar 5 años de tratamiento adyuvante para el cáncer de mama". Lancet . 365 (9453): 60–2. doi :10.1016/S0140-6736(04)17666-6. PMID  15639680. S2CID  8350282.
  4. ^ Howell A, Cuzick J, Baum M , Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, et al. (2005). "Resultados del ensayo ATAC (Arimidex, Tamoxifen, solo o en combinación) después de completar 5 años de tratamiento adyuvante para el cáncer de mama". Lancet . 365 (9453): 60–2. doi :10.1016/S0140-6736(04)17666-6. PMID  15639680. S2CID  8350282. [ Se necesita una fuente no primaria ]
  5. ^ Seruga B, Tannock IF (2009). "Uso inicial de inhibidores de la aromatasa como terapia adyuvante para el cáncer de mama: el emperador está desnudo". J. Clin. Oncol . 27 (6): 840–2. CiteSeerX 10.1.1.617.8757 . doi :10.1200/JCO.2008.19.5594. PMID  19139426. 
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  • Medios relacionados con los inhibidores de la aromatasa en Wikimedia Commons
  • Terapia con IA
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