Interleucina 10
Citocina antiinflamatoria

IL10
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasIL10 , CSIF, GVHDS, IL-10, IL10A, TGIF, interleucina 10
Identificaciones externasOMIM : 124092; MGI : 96537; HomoloGene : 478; Tarjetas genéticas : IL10; OMA :IL10 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3586

16153

Conjunto

ENSG00000136634

ENSMUSG00000016529

Protección unificada

P22301

P18893

RefSeq (ARNm)

Número de modelo_000572

Número nuevo_010548

RefSeq (proteína)

NP_000563

NP_034678

Ubicación (UCSC)Crónica 1: 206,77 – 206,77 MbCronos 1: 130,95 – 130,95 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La interleucina 10 ( IL-10 ), también conocida como factor inhibidor de la síntesis de citocinas humanas ( CSIF ), es una citocina antiinflamatoria . En los seres humanos, la interleucina 10 está codificada por el gen IL10 . [5] La IL-10 envía señales a través de un complejo receptor que consta de dos proteínas receptor-1 de IL-10 y dos proteínas receptor-2 de IL-10 . [6] En consecuencia, el receptor funcional consta de cuatro moléculas receptoras de IL-10. La unión de IL-10 induce la señalización de STAT3 a través de la fosforilación de las colas citoplasmáticas del receptor 1 de IL-10 + receptor 2 de IL-10 por JAK1 y Tyk2 respectivamente. [6]

Estructura de genes y proteínas

La proteína IL-10 es un homodímero ; cada una de sus subunidades tiene una longitud de 178 aminoácidos . [7]

La IL-10 se clasifica como una citocina de clase 2, un conjunto de citocinas que incluye IL-19 , IL-20 , IL-22 , IL-24 (Mda-7), IL-26 e interferones tipo I ( IFN-alfa , -beta, -epsilon, -kappa, -omega), tipo II (IFN-gamma) y tipo III (IFN-lambda, [8] incluidos IL-28A , IL-28B , IL-29 e IFNL4 ). [9]

Expresión y síntesis

En los seres humanos, la IL-10 está codificada por el gen IL10 , que se encuentra en el cromosoma 1 y comprende cinco exones , [5] y es producida principalmente por monocitos y, en menor medida, linfocitos , a saber, células T auxiliares tipo II ( TH2 ), mastocitos , células T reguladoras CD4 + CD25 + Foxp3 + y en un cierto subconjunto de células T y células B activadas . La IL-10 puede ser producida por monocitos tras la activación de PD-1 en estas células. [10] La regulación positiva de la IL-10 también está mediada por GPCR , como los receptores beta-2 adrenérgicos [11] y cannabinoides tipo 2 [12] . La expresión de IL-10 es mínima en tejidos no estimulados y parece requerir la activación de la flora comensal o patógena. [13] La expresión de IL-10 está estrechamente regulada a nivel transcripcional y postranscripcional. Se observa una remodelación extensa del locus de IL-10 en monocitos tras la estimulación de las vías del receptor TLR o Fc . [14] La inducción de IL-10 implica la señalización de ERK1 / 2 , p38 y NF-κB y la activación transcripcional a través de la unión del promotor de los factores de transcripción NF-κB y AP-1 . [14] IL-10 puede autorregular su expresión a través de un ciclo de retroalimentación negativa que implica la estimulación autocrina del receptor de IL-10 y la inhibición de la vía de señalización p38. [15] Además, la expresión de IL-10 está ampliamente regulada a nivel postranscripcional, lo que puede implicar el control de la estabilidad del ARNm a través de elementos ricos en AU [16] y por microARN como let-7 [17] o miR-106. [18]

Función

La IL-10 es una citocina con múltiples efectos pleiotrópicos en la inmunorregulación y la inflamación. Regula negativamente la expresión de citocinas Th1 , antígenos MHC de clase II y moléculas coestimulantes en los macrófagos . También mejora la supervivencia, la proliferación y la producción de anticuerpos de las células B. La IL-10 puede bloquear la actividad de NF-κB y está implicada en la regulación de la vía de señalización JAK-STAT .

Descubierto en 1991, [19] se informó inicialmente que la IL-10 suprimía la secreción de citocinas, la presentación de antígenos y la activación de las células T CD4+. [20] [21] [22] [23] Investigaciones posteriores han demostrado que la IL-10 inhibe predominantemente la inducción mediada por lipopolisacáridos (LPS) y productos bacterianos de las citocinas proinflamatorias TNFα, [24] IL-1β, [24] IL-12, [25] e IFNγ [26] secreción de las células del linaje mieloide activadas por el receptor tipo Toll (TLR) .

Efecto sobre los tumores

Con el tiempo, ha surgido una imagen más matizada de la función de IL-10, ya que se ha demostrado que el tratamiento de ratones con tumores inhibe la metástasis tumoral. [27] Investigaciones adicionales realizadas por múltiples laboratorios han generado datos que respaldan aún más la capacidad inmunoestimulante de IL-10 en un contexto de inmunoncología. La expresión de IL-10 a partir de líneas de células tumorales transfectadas [28] [29] en ratones transgénicos IL-10 [30] o la dosificación con IL-10 conduce al control del crecimiento del tumor primario y a una disminución de la carga metastásica. [31] [32] Más recientemente, se ha demostrado que la IL-10 murina recombinante PEGilada (PEG-rMuIL-10) induce inmunidad antitumoral dependiente de IFNγ y células T CD8+. [33] [34] Más específicamente, se ha demostrado que la IL-10 humana recombinante pegilada (PEG-rHuIL-10) mejora la secreción de las moléculas citotóxicas Granzima B y Perforina por parte de las células T CD8+ y potencia la secreción de IFNγ dependiente del receptor de células T. [35]

Papel en la enfermedad

Un estudio en ratones ha demostrado que la IL-10 también es producida por los mastocitos , contrarrestando el efecto inflamatorio que estas células tienen en el lugar de una reacción alérgica . [36]

La IL-10 es capaz de inhibir la síntesis de citocinas proinflamatorias como IFN-γ , IL-2 , IL-3 , TNFα y GM-CSF producidas por células como macrófagos y células T Th1. También muestra una potente capacidad para suprimir la capacidad de presentación de antígenos de las células presentadoras de antígenos; sin embargo, también es estimulante hacia ciertas células T (Th2) y mastocitos y estimula la maduración de células B y la producción de anticuerpos.

La IL-10 bloquea la forma inducible de la ciclooxigenasa, la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Se ha demostrado que la falta de IL-10 provoca la activación de la COX y la consiguiente activación del receptor de tromboxano, lo que provoca disfunciones vasculares endoteliales y cardíacas en ratones. Los ratones frágiles sin interleucina 10 desarrollan disfunción cardíaca y vascular con la edad. [37]

La IL-10 está vinculada a las mioquinas , ya que el ejercicio provoca un aumento en los niveles circulantes de IL-1ra, IL-10 y sTNF-R, lo que sugiere que el ejercicio físico fomenta un entorno de citoquinas antiinflamatorias. [38] [39]

Se han observado niveles más bajos de IL-10 en individuos diagnosticados con esclerosis múltiple en comparación con individuos sanos. [40] Debido a una disminución en los niveles de IL-10, los niveles de TNFα no se regulan de manera efectiva ya que IL-10 regula la enzima convertidora de TNF-α. [41] Como resultado, los niveles de TNFα aumentan y dan lugar a inflamación. [42] El propio TNFα induce la desmielinización de la oligodendroglia a través del receptor 1 de TNF, mientras que la inflamación crónica se ha relacionado con la desmielinización de las neuronas. [42]

En las líneas celulares de melanoma , IL-10 modula la expresión superficial de los ligandos NKG2D . [43]

Además, la proteína Forkhead box 3 ( Foxp3 ) como factor de transcripción es un marcador molecular esencial de las células T reguladoras ( Treg ). El polimorfismo Foxp3 (rs3761548) podría estar involucrado en la progresión del cáncer como el cáncer gástrico al influir en la función de las células Treg y la secreción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10, IL-35 y TGF-β . [44]

Un estudio reciente con ratones indica que la IL-10 regula el CD36, un efector clave de la fagocitosis, que promueve la eliminación del hematoma después de una hemorragia intracerebral. [45] La deficiencia de IL-10 agrava la lesión cerebral traumática en ratones machos, pero no en hembras. [46]

Uso clínico o ensayos

Estudios de knockout en ratones sugirieron la función de esta citocina como un inmunorregulador esencial en el tracto intestinal. [47] y, de hecho, los pacientes con enfermedad de Crohn reaccionan favorablemente al tratamiento con bacterias productoras de interleucina-10 recombinante, lo que demuestra la importancia de IL-10 para contrarrestar la respuesta inmune hiperactiva en el cuerpo humano. [48]

Debido a los datos, miles de pacientes con una variedad de enfermedades autoinmunes fueron tratados con IL-10 humana recombinante (rHuIL-10) en ensayos clínicos. Contrariamente a las expectativas, el tratamiento con rHuIL-10 no tuvo un impacto significativo en la enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn [49] [50] [51] o artritis reumatoide. [52] El tratamiento con rHuIL-10 inicialmente mostró datos clínicos prometedores en psoriasis, [53] pero no logró alcanzar significancia clínica en un ensayo de Fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. [54] Investigaciones posteriores de los efectos de rHuIL-10 en humanos sugieren que en lugar de inhibir la inflamación, rHuIL-10 es capaz de ejercer efectos proinflamatorios. [55] [56]

Formas pegiladas

Además de estos datos, actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de inmunoncología de fase I para evaluar la capacidad terapéutica de la IL-10 humana recombinante pegilada (PEG-rHuIL-10, AM0010). [57] En consonancia con los datos de inmunoncología preclínica, los investigadores informan de una eficacia antitumoral sustancial. [57] Contrariamente a los efectos inmunosupresores informados de la IL-10 generada in vitro e in vivo , [21] [22] [23] [24] [25] el tratamiento de pacientes con cáncer con PEG-rHuIL-10 provoca una inducción titulable de la dosis de las citocinas inmunoestimulantes IFNγ, IL-18, IL-7, GM-CSF e IL-4. [57] Además, los pacientes tratados muestran aumentos de pliegues de células T CD8+ periféricas que expresan marcadores de activación, como muerte programada 1 (PD1)+, gen de activación de linfocitos 3 (LAG3)+ y aumento del ligando Fas (FasL) y una disminución en TGFβ sérico. [57] Estos hallazgos son consistentes con los informes de inmunoncología preclínica publicados que utilizan PEG-rMuIL-10 [33] [34] y con hallazgos previos que tratan humanos con rHuIL-10. [55] [56] Estos datos sugieren que mientras que IL-10 puede ejercer efectos inmunosupresores en el contexto de células mieloides estimuladas por productos bacterianos, el tratamiento con rHuIL-10/PEG-rHuIL-10 de humanos es predominantemente inmunoestimulante. A partir de 2018, [actualizar]AM0010 (también conocido como pegilodecakin ) se encuentra en ensayos clínicos de fase 3. [58]

Interacciones

Se ha demostrado que la IL-10 interactúa con la subunidad alfa del receptor de interleucina 10. [59] [60] [61] [62] [63 ]

El complejo receptor de IL-10 también requiere la cadena IL10R2 para iniciar la señalización. Esta combinación de ligando y receptor se encuentra en aves y ranas, y es probable que también exista en peces óseos. [ cita requerida ]

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  • Medios relacionados con Interferones o interleucina-10 (IL-10) en Wikimedia Commons
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