Ventaja del heterocigoto

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Una ventaja heterocigótica describe el caso en el que el genotipo heterocigótico tiene una aptitud relativa más alta que el genotipo homocigótico dominante o el genotipo homocigótico recesivo . Los loci que exhiben ventaja heterocigótica son una pequeña minoría de loci. ^[1] El caso específico de ventaja heterocigótica debido a un solo locus se conoce como sobredominancia . ^{[2] [3]} La sobredominancia es una condición rara ^[4] en genética donde el fenotipo del heterocigoto se encuentra fuera del rango fenotípico de ambos padres homocigotos, y los individuos heterocigotos tienen una aptitud más alta que los individuos homocigotos.

El polimorfismo puede mantenerse mediante una selección que favorezca al heterocigoto, y este mecanismo se utiliza para explicar la aparición de algunos tipos de variabilidad genética . Un ejemplo común es el caso en el que el heterocigoto transmite tanto ventajas como desventajas, mientras que ambos homocigotos transmiten una desventaja. Un caso bien establecido de ventaja del heterocigoto es el del gen implicado en la anemia de células falciformes .

A menudo, las ventajas y desventajas transmitidas son bastante complicadas, porque más de un gen puede influir en un rasgo o morfo determinado . Los genes principales casi siempre tienen múltiples efectos ( pleiotropismo ), que pueden transmitir simultáneamente rasgos ventajosos y desventajosos separados sobre el mismo organismo. En este caso, el estado del entorno del organismo proporcionará selección , con un efecto neto que favorece o trabaja en contra del gen, hasta que se alcanza un equilibrio determinado por el entorno.

La ventaja heterocigótica es un mecanismo subyacente importante para la heterosis , o "vigor híbrido", que es la función mejorada o aumentada de cualquier cualidad biológica en una descendencia híbrida. Investigaciones anteriores, que comparaban medidas de dominancia, sobredominancia y epistasis (principalmente en plantas), encontraron que la mayoría de los casos de ventaja heterocigótica se debían a la complementación (o dominancia), el enmascaramiento de alelos recesivos deletéreos por alelos de tipo salvaje, como se analiza en los artículos Heterosis y Complementación (genética) , pero también hubo hallazgos de sobredominancia, especialmente en el arroz. ^[3] Sin embargo, investigaciones más recientes han establecido que también existe una contribución epigenética a la ventaja heterocigótica, principalmente como se determina en plantas, ^{[5] [6]} aunque también se informó en ratones. ^[7]

Cuando dos poblaciones de cualquier organismo sexual se separan y se mantienen aisladas una de otra, las frecuencias de mutaciones deletéreas en las dos poblaciones diferirán con el tiempo, por deriva genética . Sin embargo, es muy poco probable que las mismas mutaciones deletéreas sean comunes en ambas poblaciones después de un largo período de separación. Dado que las mutaciones de pérdida de función tienden a ser recesivas (dado que las mutaciones dominantes de este tipo generalmente impiden que el organismo se reproduzca y, por lo tanto, transmita el gen a la siguiente generación), el resultado de cualquier cruce entre las dos poblaciones será más apto que el progenitor.

Este artículo trata del caso específico de sobredominancia de aptitud , donde la ventaja de aptitud del cruce es causada por ser heterocigoto en un solo locus específico .

Se han demostrado casos de ventaja tanto homocigótica como heterocigótica en varios organismos, incluidos los humanos. ^{[8] [9]} La primera confirmación experimental de la ventaja heterocigótica fue con Drosophila melanogaster , una mosca de la fruta que ha sido un organismo modelo para la investigación genética. En un estudio clásico sobre la mutación del ébano, Kalmus demostró cómo el polimorfismo puede persistir en una población a través de la ventaja heterocigótica. ^[10]

Si la debilidad fuera el único efecto del alelo mutante, de modo que sólo conllevara desventajas, la selección natural eliminaría esta versión del gen hasta que se extinguiera de la población. Sin embargo, la misma mutación también conllevaba ventajas, proporcionando una mayor viabilidad a los individuos heterocigotos. El heterocigoto no manifestaba ninguna de las desventajas de los homocigotos, pero obtenía una mayor viabilidad. El tipo salvaje homocigoto estaba perfectamente sano, pero no poseía la viabilidad mejorada del heterocigoto, y por lo tanto estaba en desventaja en comparación con el heterocigoto en cuanto a supervivencia y reproducción.

Esta mutación, que a primera vista parecía perjudicial, confirió una ventaja suficiente a los heterocigotos como para que resultara beneficiosa, de modo que permaneció en equilibrio dinámico en el acervo genético. Kalmus introdujo moscas con la mutación de ébano en una población de tipo salvaje. El alelo de ébano persistió a lo largo de muchas generaciones de moscas en el estudio, con frecuencias de genotipo que variaron entre el 8% y el 30%. En las poblaciones experimentales, el alelo de ébano fue más frecuente y, por lo tanto, ventajoso cuando las moscas se criaron a temperaturas bajas y secas, pero menos en entornos cálidos y húmedos.

La desventaja heterocigótica ocurre cuando "un heterocigoto tiene una aptitud general menor que cualquiera de los homocigotos". ^[11] La desventaja heterocigótica ocurre en mamíferos, aves e insectos. ^[12]

La anemia de células falciformes (SCA) es un trastorno genético causado por la presencia de dos alelos recesivos incompletos. Cuando los glóbulos rojos de una persona afectada se exponen a condiciones de bajo nivel de oxígeno , las células pierden su forma redonda y saludable y adquieren forma de hoz. Esta deformación de las células puede provocar que se alojen en los capilares, privando a otras partes del cuerpo de suficiente oxígeno. Si no se trata, una persona con SCA puede sufrir ataques periódicos dolorosos, que a menudo causan daños en los órganos internos , accidentes cerebrovasculares o anemia . Por lo general, la enfermedad provoca una muerte prematura.

Debido a que el trastorno genético es recesivo de forma incompleta, una persona con un solo alelo de SCA y un alelo no afectado tendrá un fenotipo "mixto" : el paciente no experimentará los efectos nocivos de la enfermedad, pero aún poseerá un rasgo de células falciformes , por lo que algunos de los glóbulos rojos sufren efectos benignos de SCA, pero nada lo suficientemente grave como para ser dañino. Aquellos afectados por el rasgo de células falciformes también se conocen como portadores: si dos portadores tienen un hijo, existe un 25% de probabilidades de que su hijo tenga SCA, un 50% de probabilidades de que su hijo sea portador y un 25% de probabilidades de que el hijo no tenga SCA ni sea portador. Si la presencia del alelo de SCA confiriera solo rasgos negativos, se esperaría que su frecuencia alélica disminuyera generación tras generación, hasta que su presencia fuera eliminada por selección y por casualidad.

Sin embargo, hay pruebas convincentes de que, en zonas con brotes persistentes de malaria , los individuos con el estado heterocigoto tienen una clara ventaja (y es por eso que los individuos con alelos heterocigotos son mucho más comunes en estas zonas). ^{[13] [14]} Aquellos con el rasgo falciforme benigno poseen una resistencia a la infección por malaria. El patógeno que causa la enfermedad pasa parte de su ciclo en los glóbulos rojos y desencadena una caída anormal de los niveles de oxígeno en la célula. En los portadores, esta caída es suficiente para desencadenar la reacción falciforme completa, lo que hace que las células infectadas se eliminen rápidamente de la circulación y limite fuertemente el progreso de la infección. Estos individuos tienen una gran resistencia a la infección y tienen una mayor probabilidad de sobrevivir a los brotes. Sin embargo, aquellos con dos alelos para SCA pueden sobrevivir a la malaria, pero normalmente morirán de su enfermedad genética a menos que tengan acceso a atención médica avanzada. Aquellos del caso homocigoto "normal" o de tipo salvaje tendrán una mayor probabilidad de transmitir sus genes con éxito, en el sentido de que no hay posibilidad de que su descendencia sufra de SCA; Sin embargo, son más susceptibles a morir de infección de malaria antes de tener la oportunidad de transmitir sus genes.

Esta resistencia a la infección es la razón principal por la que el alelo SCA y la enfermedad SCA todavía existen. Se encuentra con mayor frecuencia en poblaciones donde la malaria fue y a menudo sigue siendo un problema grave. Aproximadamente uno de cada 10 afroamericanos es portador, ^[15] ya que su ascendencia reciente proviene de regiones afectadas por la malaria. Otras poblaciones en África, India, el Mediterráneo y Oriente Medio también tienen frecuencias alélicas más altas. A medida que el tratamiento antipalúdico eficaz se vuelve cada vez más accesible para las poblaciones afectadas por la malaria, se espera que la frecuencia alélica para SCA disminuya, siempre que los tratamientos para SCA no estén disponibles o solo sean parcialmente efectivos. Si los tratamientos efectivos para la anemia de células falciformes llegan a estar disponibles en el mismo grado, las frecuencias alélicas deberían permanecer en sus niveles actuales en estas poblaciones. En este contexto, la "eficacia del tratamiento" se refiere a la aptitud reproductiva que otorga, en lugar del grado de alivio del sufrimiento.

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad monogénica hereditaria autosómica recesiva de los pulmones , las glándulas sudoríparas y el sistema digestivo . El trastorno es causado por el mal funcionamiento de la proteína CFTR , que controla el transporte intermembrana de iones de cloruro , que es vital para mantener el equilibrio del agua en el cuerpo. La proteína defectuosa hace que se forme una mucosidad viscosa en los pulmones y el tracto intestinal. Antes de los tiempos modernos, los niños nacidos con FQ tenían una esperanza de vida de solo unos pocos años, pero la medicina moderna ha hecho posible que estas personas vivan hasta la edad adulta. Sin embargo, incluso en estos individuos, la FQ generalmente causa infertilidad masculina . Es la enfermedad genética más común entre las personas de ascendencia europea .

La presencia de una única mutación de CF puede influir en la supervivencia de las personas afectadas por enfermedades que implican pérdida de líquido corporal, normalmente debido a diarrea. La más común de estas enfermedades es el cólera , que sólo empezó a matar a los europeos milenios después de que la frecuencia de la mutación de CF ya se estableciera en la población. Otra enfermedad de este tipo contra la que la CF puede proteger es la fiebre tifoidea . ^[16] Las personas con cólera a menudo morían de deshidratación debido a las pérdidas de agua intestinal. Se utilizó un modelo de ratón de CF para estudiar la resistencia al cólera, y los resultados se publicaron en Science en 1994 (Gabriel, et al.). El ratón heterocigoto (portador) tenía menos diarrea secretora que los ratones normales, no portadores. Así, pareció durante un tiempo que la resistencia al cólera explicaba la ventaja selectiva de ser portador de CF y por qué el estado de portador era tan frecuente.

Esta teoría ha sido puesta en tela de juicio. Hogenauer et al. ^[17] han puesto en tela de juicio esta teoría popular con un estudio en seres humanos. Los datos anteriores se basaban únicamente en experimentos con ratones. Estos autores descubrieron que el estado heterocigoto era indistinguible del estado no portador.

Otra teoría sobre la prevalencia de la mutación CF es que proporciona resistencia a la tuberculosis . La tuberculosis fue responsable del 20% de todas las muertes europeas entre 1600 y 1900, por lo que incluso una protección parcial contra la enfermedad podría explicar la frecuencia actual del gen. ^[18]

La hipótesis más reciente, publicada en el Journal of Theoretical Biology, propuso que una única mutación CF otorgara ventaja respiratoria a los primeros europeos que migraron hacia el norte, hacia el páramo polvoriento que dejó el Último Máximo Glacial . ^[19]

En 2016, la presión selectiva que provoca la alta prevalencia de mutaciones en los genes de la fibrosis quística sigue siendo incierta y puede deberse a una deriva genética imparcial más que a una ventaja selectiva. Aproximadamente una de cada 25 personas de ascendencia europea es portadora de la enfermedad y uno de cada 2500 a 3000 niños nacidos con esta enfermedad padece fibrosis quística.

La triosafosfato isomerasa (TPI) es una enzima central de la glucólisis , la vía principal de las células para obtener energía metabolizando los azúcares . En los seres humanos, ciertas mutaciones en esta enzima , que afectan a la dimerización de esta proteína, son la causa de una enfermedad rara, la deficiencia de triosafosfato isomerasa . Otras mutaciones, que inactivan la enzima (= alelos nulos ), son letales cuando se heredan de forma homocigota (dos copias defectuosas del gen TPI), pero no tienen un efecto evidente en los heterocigotos (una copia defectuosa y una normal). Sin embargo, la frecuencia de alelos nulos heterocigotos es mucho mayor de lo esperado, lo que indica una ventaja heterocigota para los alelos nulos de TPI. Se desconoce la razón; sin embargo, nuevos resultados científicos sugieren que las células que tienen una actividad reducida de TPI son más resistentes al estrés oxidativo . PlosOne, diciembre de 2006

Hay evidencia de que la heterocigosidad genética en humanos proporciona una mayor resistencia a ciertas infecciones virales. Existe una proporción significativamente menor de heterocigosidad HLA-DRB1 entre los casos infectados por el VHC que entre los casos no infectados. Las diferencias fueron más pronunciadas con los alelos representados como supertipos funcionales (P = 1,05 × 10 ⁻⁶ ) que con los representados como genotipos de baja resolución (P = 1,99 × 10 ⁻³ ). Estos hallazgos constituyen evidencia de que la heterocigosidad proporciona una ventaja entre los portadores de diferentes alelos supertipo HLA-DRB1 contra la progresión de la infección por el VHC a la enfermedad hepática terminal en una población de estudio a gran escala y a largo plazo. ^[20]

Múltiples estudios han demostrado, en experimentos de doble ciego, que las hembras prefieren el olor de los machos que son heterocigotos en los tres loci MHC . ^{[21] [22]} Las razones propuestas para estos hallazgos son especulativas; sin embargo, se ha argumentado que la heterocigosidad en los loci MHC da como resultado más alelos para luchar contra una variedad más amplia de enfermedades, posiblemente aumentando las tasas de supervivencia contra una gama más amplia de enfermedades infecciosas. ^[23] Esta última afirmación se ha probado en un experimento, que mostró que la exogamia de ratones para exhibir heterocigosidad MHC mejoró su salud y sus tasas de supervivencia contra infecciones de múltiples cepas. ^[24]

El factor activador de células B (BAFF) es una citocina codificada por el gen TNFSF13B. Una variante del gen que contiene una deleción (GCTGT—>A) produce una transcripción de ARNm más corta que escapa a la degradación por microARN , lo que aumenta la expresión de BAFF, que en consecuencia regula positivamente la respuesta inmunitaria humoral. Esta variante está asociada con el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis múltiple , pero los portadores heterocigotos de la variante tienen una menor susceptibilidad a la infección por malaria. ^[25]

Las variantes de la MAP3K5 relacionada con la quinasa están asociadas con la longevidad. En un estudio entre estadounidenses de origen japonés, los individuos homocigóticos tienen una mayor longevidad que los heterocigóticos, lo que indica una ventaja de los homocigóticos.

• Polimorfismo equilibrado
• Vigor híbrido
• Mestizaje
• Sobredominancia
• Polimorfismo (biología)