GLIS1
Gen codificador de proteínas
GLIS1
Identificadores
AliasGLIS1 , dedo de zinc 1 de la familia GLIS
Identificaciones externasOMIM : 610378; MGI : 2386723; HomoloGene : 77390; Tarjetas genéticas : GLIS1; OMA :GLIS1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

148979

230587

Conjunto

ENSG00000174332

ENSMUSG00000034762

Protección unificada

Q8NBF1

Q8K1M4

RefSeq (ARNm)

NM_147193
NM_001367484
NM_001390836
NM_001390837
NM_001390838

Número nuevo_147221

RefSeq (proteína)

NP_671726NP_001354413
​

NP_671754

Ubicación (UCSC)Crónica 1: 53,51 – 53,74 MbCrónica 4: 107.29 – 107.49 Mb
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Glis1 (Glis Family Zinc Finger 1) es un gen que codifica una proteína similar a Krüppel del mismo nombre cuyo locus se encuentra en el cromosoma 1p32.3 . [5] [6] El gen se enriquece en óvulos y embriones no fertilizados en la etapa de una célula [7] y se puede utilizar para promover la reprogramación directa de células somáticas a células madre pluripotentes inducidas , también conocidas como células iPS. [7] Glis1 es un factor de transcripción altamente promiscuo , que regula la expresión de numerosos genes, ya sea de forma positiva o negativa. En los organismos, Glis1 no parece tener ninguna función directamente importante. Los ratones a los que se les ha eliminado el gen Glis1 no presentan cambios notables en su fenotipo . [8]

Estructura

El dominio de dedo de zinc de Gli1 forma un complejo con el ADN. Los dedos de zinc tercero, cuarto y quinto de Gli1 son homólogos en más del 80 % al dominio de dedo de zinc de Glis1, y los dedos cuatro y cinco son los que realizan las interacciones más íntimas con el ADN. [6] [9]

Glis1 es una proteína rica en prolina de 84,3 kDa compuesta por 789 aminoácidos. [6] Aún no se ha determinado la estructura cristalina de Glis1, sin embargo es homóloga a otras proteínas en muchas partes de su secuencia de aminoácidos cuyas estructuras se han resuelto.

Dominio del dedo de zinc

Glis1 utiliza un dominio de dedo de zinc que comprende cinco motivos de dedo de zinc Cys 2 His 2 en tándem (lo que significa que el átomo de zinc está coordinado por dos residuos de cisteína y dos de histidina ) para interactuar con secuencias de ADN objetivo para regular la transcripción genética . El dominio interactúa secuencialmente específicamente con el ADN, siguiendo el surco mayor a lo largo de la doble hélice . Tiene la secuencia de consenso GACCACCCAC. [6] Los motivos de dedo de zinc individuales están separados entre sí por la secuencia de aminoácidos (T/S)GEKP(Y/F)X, [6] donde X puede ser cualquier aminoácido y (A/B) puede ser A o B. Este dominio es homólogo al dominio de dedo de zinc que se encuentra en Gli1 y, por lo tanto, se cree que interactúa con el ADN de la misma manera. [6] Las hélices alfa del cuarto y quinto dedo de zinc se insertan en el surco mayor y hacen el contacto más extenso de todos los dedos de zinc con el ADN. [9] [10] Se producen muy pocos contactos entre el segundo y tercer dedo y el primer dedo no entra en contacto con el ADN en absoluto. [10] Sin embargo , el primer dedo sí realiza numerosas interacciones proteína-proteína con el segundo dedo de zinc. [9] [10]

Terminos

Glis1 tiene un dominio de activación en su extremo C y un dominio represivo en su extremo N. El dominio represivo es mucho más fuerte que el dominio de activación, lo que significa que la transcripción es débil. El dominio de activación de Glis1 es cuatro veces más fuerte en presencia de la CaM quinasa IV . Esto puede deberse a un coactivador. También se encuentra una región rica en prolina de la proteína hacia el extremo N. Los extremos de la proteína son bastante inusuales y no tienen una gran similitud de secuencia con otras proteínas. [6]

Uso en reprogramación celular

Glis1 puede utilizarse como uno de los cuatro factores utilizados en la reprogramación de células somáticas a células madre pluripotentes inducidas. [7] Los tres factores de transcripción Oct3/4 , Sox2 y Klf4 son esenciales para la reprogramación pero son extremadamente ineficientes por sí solos, reprogramando completamente aproximadamente solo el 0,005% del número de células tratadas con los factores. [11] Cuando se introduce Glis1 con estos tres factores, la eficiencia de la reprogramación aumenta masivamente, produciendo muchas más células completamente reprogramadas. El factor de transcripción c-Myc también puede utilizarse como el cuarto factor y fue el cuarto factor original utilizado por Shinya Yamanaka , quien recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2012 por su trabajo en la conversión de células somáticas a células iPS. [12] [13] [14] El trabajo de Yamanaka permite una forma de eludir la controversia que rodea a las células madre . [14]

Mecanismo

Las células somáticas suelen estar completamente diferenciadas para realizar una función específica y, por lo tanto, solo expresan los genes necesarios para realizar su función. Esto significa que los genes necesarios para la diferenciación a otros tipos de células están empaquetados dentro de estructuras de cromatina , de modo que no se expresan. [15]

Glis1 reprograma las células promoviendo múltiples vías pro-reprogramación. [7] Estas vías se activan debido a la regulación positiva de los factores de transcripción N-Myc , Mycl1 , c-Myc, Nanog , ESRRB , FOXA2 , GATA4 , NKX2-5 , así como los otros tres factores utilizados para la reprogramación. [7] Glis1 también regula positivamente la expresión de la proteína LIN28 que se une al precursor de microARN let-7 , previniendo la producción de let-7 activo. Los microARN let-7 reducen la expresión de genes pro-reprogramación a través de la interferencia del ARN . [16] [17] Glis1 también puede asociarse directamente con los otros tres factores de reprogramación que pueden ayudar a su función. [7]

El resultado de los diversos cambios en la expresión genética es la conversión de la heterocromatina , a la que es muy difícil acceder, en eucromatina , a la que pueden acceder fácilmente las proteínas transcripcionales y las enzimas como la ARN polimerasa . [18] Durante la reprogramación, las histonas , que forman los nucleosomas , los complejos utilizados para empaquetar el ADN, generalmente se desmetilan y acetilan 'desempaquetando' el ADN neutralizando la carga positiva de los residuos de lisina en los extremos N de las histonas. [18]

Ventajas sobre c-myc

Glis1 tiene una serie de ventajas extremadamente importantes sobre c-myc en la reprogramación celular.

  • Sin riesgo de cáncer: aunque c-myc mejora la eficacia de la reprogramación, su principal desventaja es que es un protooncogén, lo que significa que las células iPS producidas con c-myc tienen muchas más probabilidades de volverse cancerosas. Este es un enorme obstáculo entre las células iPS y su uso en medicina. [19] Cuando se utiliza Glis1 en la reprogramación celular, no hay un mayor riesgo de desarrollo de cáncer . [7]
  • Producción de menos colonias "malas": si bien c-myc promueve la proliferación de células reprogramadas, también promueve la proliferación de células "malas" que no se han reprogramado correctamente y constituyen la gran mayoría de las células en una placa de células tratadas. Glis1 suprime activamente la proliferación de células que no se han reprogramado por completo, lo que hace que la selección y recolección de las células reprogramadas correctamente sea menos laboriosa. [7] [19] Es probable que esto se deba a que muchas de estas células "malas" expresan Glis1 pero no los cuatro factores de reprogramación. Cuando se expresa por sí solo, Glis1 inhibe la proliferación. [7]
  • Reprogramación más eficiente: se informa que el uso de Glis1 produce más células iPS completamente reprogramadas que c-myc. Esta es una cualidad importante dada la ineficiencia de la reprogramación. [7]

Desventajas

  • Inhibición de la proliferación: si no se detiene la expresión de Glis1 después de la reprogramación, se inhibe la proliferación celular y, en última instancia, se produce la muerte de la célula reprogramada. Por lo tanto, es necesaria una regulación cuidadosa de la expresión de Glis1. [20] Esto explica por qué la expresión de Glis1 se desactiva en los embriones después de que han comenzado a dividirse. [7] [20]

Papeles en la enfermedad

Se ha implicado a Glis1 en una serie de enfermedades y trastornos.

Soriasis

Se ha demostrado que Glis1 está fuertemente regulado al alza en la psoriasis [21] , una enfermedad que causa inflamación crónica de la piel. Normalmente, Glis1 no se expresa en la piel en absoluto. Sin embargo, durante la inflamación, se expresa en la capa espinosa de la piel, la segunda capa desde la parte inferior de cuatro capas como respuesta a la inflamación. Esta es la última capa donde las células tienen núcleos y, por lo tanto, la última capa donde se produce la expresión génica. Se cree que el papel de Glis1 en esta enfermedad es promover la diferenciación celular en la piel al cambiar el aumento de la expresión de múltiples genes pro-diferenciación como IGFBP2 que inhibe la proliferación y también puede promover la apoptosis [22] También disminuye la expresión de Jagged1 , un ligando de notch en la vía de señalización de notch [23] y Frizzled10 , un receptor en la vía de señalización de wnt [24] .

Enfermedad de Parkinson de aparición tardía

Un alelo determinado de Glis1, que existe debido a un polimorfismo de un solo nucleótido (un cambio en un solo nucleótido de la secuencia de ADN del gen), se ha implicado como un factor de riesgo en el trastorno neurodegenerativo conocido como enfermedad de Parkinson . El alelo está vinculado a la variedad de inicio tardío de la enfermedad de Parkinson, que se adquiere en la vejez. La razón detrás de este vínculo aún no se conoce. [25]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000174332 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000034762 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Gen Entrez: dedo de zinc 1 de la familia GLIS".
  6. ^ abcdefg Kim YS, Lewandoski M, Perantoni AO, Kurebayashi S, Nakanishi G, Jetten AM (agosto de 2002). "Identificación de Glis1, una nueva proteína de dedo de zinc similar a Kruppel relacionada con Gli que contiene funciones de transactivación y represora". J. Biol. Chem . 277 (34): 30901–13. doi : 10.1074/jbc.M203563200 . PMID  12042312.
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