GFIA2
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

GFIA2
Identificadores
AliasAIFM2 , AMID, PRG3, factor inductor de apoptosis asociado a mitocondrias 2, factor inductor de apoptosis asociado a mitocondrias 2, FSP1
Identificaciones externasOMIM : 605159; MGI : 1918611; HomoloGene : 6862; Tarjetas genéticas : AIFM2; OMA :AIFM2 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

84883

71361

Conjunto

ENSG00000042286

ENSMUSG00000020085

Protección unificada

Q9BRQ8

Q8BUE4

RefSeq (ARNm)

NM_032797
NM_001198696

NM_001039194
NM_001284300
NM_153779
NM_178058

RefSeq (proteína)

NP_001185625NP_116186
​

NP_001034283
NP_001271229
NP_722474
NP_835159

Ubicación (UCSC)Crónica 10: 70.1 – 70.13 MbCrónica 10: 61.55 – 61.58 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
Ver/Editar humanoVer/Editar ratón

El factor inductor de apoptosis 2 (AIFM2), también conocido como proteína supresora de ferroptosis 1 (FSP1), inductor de muerte asociado a mitocondrias homólogo del factor inductor de apoptosis (AMID), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen AIFM2 , también conocido como gen 3 sensible a p53 (PRG3), en el cromosoma 10. [5] [6] [7] [8] [9] [10]

Este gen codifica una flavoproteína oxidorreductasa que reduce la coenzima Q10, la vitamina E y la vitamina K.

Función

El gen AIFM2 codifica la proteína FSP1 codificada por este gen tiene una homología significativa con las NADH oxidorreductasas y el factor inductor de apoptosis PDCD8/ AIF . Aunque originalmente se propuso que esta proteína induce apoptosis debido a su similitud con AIF, los hallazgos del grupo de James Olzmann en UC Berkeley [10] y el grupo de Marcus Conrad en el Instituto Helmholtz [9] demostraron que la función celular primaria de FSP1 es suprimir la peroxidación lipídica y la inducción de la vía de muerte celular regulada, no apoptótica conocida como ferroptosis . Mecanísticamente, FSP1 reduce la coenzima Q10 oxidada (es decir, ubiquinona) a su forma reducida (es decir, ubiquinol), que funciona como un excelente antioxidante lipofílico para prevenir la propagación de la peroxidación lipídica. [9] [10] FSP1 también puede actuar a través de la reducción de otras moléculas, como la vitamina E y la vitamina K.

Estructura

AIFM2 se puede encontrar solo en procariotas y eucariotas. [6] [7] [11] [12] El análisis de secuencia revela que el promotor del gen AIFM2 contiene una secuencia iniciadora de transcripción de consenso en lugar de una caja TATA . [12] Aunque AIFM2 también carece de una secuencia de localización mitocondrial reconocible y no puede ingresar a las mitocondrias, se encuentra que se adhiere a la membrana mitocondrial externa (OMM), donde forma una estructura similar a un anillo. [6] [5] [7] [12] [13] Dos mutaciones de deleción en el N-terminal (aa 1-185 y 1-300) dan como resultado la localización nuclear y la incapacidad de efectuar la muerte celular, lo que sugiere que AIFM2 debe estar asociado con las mitocondrias para inducir la apoptosis. Además, los experimentos de mapeo de dominios revelan que solo se requieren los 187 aa C-terminales para la inducción apoptótica. [6] Mientras tanto, las mutaciones en los dominios de unión de FAD y ADP putativos N-terminales , que son responsables de su función oxidorreductasa, no afectan su función apoptótica, lo que indica que estas dos funciones operan independientemente. [7] [5] Se ensambla estequiométricamente y no covalentemente con 6-hidroxi-FAD. [7]

El gen AIFM2 contiene un supuesto elemento de unión a p53 en el intrón 5, lo que sugiere que su expresión genética puede ser activada por p53. [5] [7] [12]

Función

Esta proteína es una flavoproteína que funciona como una oxidorreductasa dependiente de NAD(P)H e induce apoptosis independiente de caspasa y p53 . [6] [5] [7] Los mecanismos exactos siguen siendo desconocidos, pero se ha descubierto que AIFM2 se localiza en el citosol y la OMM. Por tanto, puede llevar a cabo esta función alterando la morfología mitocondrial y liberando factores proapoptóticos. [6] Además, en condiciones de estrés que activan la apoptosis mediada por p53, como la hipoxia , AIMF2 puede estabilizar p53 inhibiendo su degradación y acelerar el proceso apoptótico. En condiciones normales (es decir, expresión de p53 indetectable), el gen AIFM2 se expresa en gran medida en el corazón , seguido del hígado y el músculo esquelético , con niveles bajos detectados en la placenta , el pulmón , el riñón y el páncreas y el más bajo en el cerebro . Sin embargo, en órganos como el corazón, puede haber mecanismos reguladores adicionales para suprimir su función proapoptótica. [5] Por ejemplo, AIFM2 puede ser capaz de unirse directamente al ADN nuclear y efectuar la condensación de la cromatina, como ocurre con AIF. [7] Además, AIMF2 expresado en niveles bajos puede funcionar como una oxidorreductasa involucrada en el metabolismo. [5] Por lo tanto, en condiciones celulares normales, AIFM2 puede promover la supervivencia celular en lugar de la muerte mediante procesos metabólicos como la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) para mantener la señalización de supervivencia. [13]

Importancia clínica

Se ha implicado a AIFM2 en la tumorigénesis como un gen inducible por p53. [12] Se ha observado que los niveles de ARNm de AIFM2 están regulados a la baja en muchos tejidos de cáncer humano, aunque un estudio anterior informó que las transcripciones de ARNm de AIFM2 solo se detectaron en líneas celulares de cáncer de colon y linfoma de células B. [6] [7] Además, su capacidad de unión al ADN contribuye a su participación en la respuesta inductora de apoptosis a infecciones virales y bacterianas, posiblemente a través de su papel en la regulación de ROS. [12]

Se ha identificado que los inhibidores [9] [14] de FSP1 inducen ferroptosis. Se ha demostrado que icFSP1 causa la disociación de FSP1 de la membrana y la separación de fases de FSP1 en gotitas.

Evolución

Los estudios filogenéticos indican que la divergencia del AIFM1 y otros AIF ocurrió antes de la divergencia de los eucariotas. [11]

Interacciones

Se ha demostrado que AIFM2 interactúa con p53 . [5]

AIFM2 no es inhibido por Bcl-2 . [5]

AIFM2 también puede unirse a las siguientes coenzimas:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000042286 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000020085 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abcdefghi Ohiro Y, Garkavtsev I, Kobayashi S, Sreekumar KR, Nantz R, Higashikubo BT, Duffy SL, Higashikubo R, Usheva A, Gius D, Kley N, Horikoshi N (julio de 2002). "Un nuevo gen apoptogénico inducible por p53, PRG3, codifica un homólogo del factor inductor de apoptosis (AIF)". Cartas FEBS . 524 (1–3): 163–71. doi : 10.1016/S0014-5793(02)03049-1 . PMID  12135761. S2CID  6972218.
  6. ^ abcdefg Wu M, Xu LG, Li X, Zhai Z, Shu HB (julio de 2002). "AMID, una proteína asociada a la mitocondria homóloga al factor inductor de apoptosis, induce apoptosis independiente de caspasa". The Journal of Biological Chemistry . 277 (28): 25617–23. doi : 10.1074/jbc.M202285200 . PMID  11980907.
  7. ^ abcdefghijklmn Marshall KR, Gong M, Wodke L, Lamb JH, Jones DJ, Farmer PB, Scrutton NS, Munro AW (septiembre de 2005). "La proteína inductora de apoptosis humana AMID es una oxidorreductasa con un cofactor de flavina modificado y actividad de unión al ADN". The Journal of Biological Chemistry . 280 (35): 30735–40. doi : 10.1074/jbc.M414018200 . PMID  15958387.
  8. ^ "Entrez Gene: factor inductor de apoptosis AIFM2, asociado a la mitocondria, 2".
  9. ^ abcd Doll S, Freitas FP, Shah R, Aldrovandi M, da Silva MC, Ingold I, et al. (noviembre de 2019). "FSP1 es un supresor de ferroptosis independiente del glutatión". Naturaleza . 575 (7784): 693–698. Código Bib :2019Natur.575..693D. doi :10.1038/s41586-019-1707-0. hdl : 10044/1/75345 . PMID  31634899. S2CID  204833583.
  10. ^ abc Bersuker K, Hendricks JM, Li Z, Magtanong L, Ford B, Tang PH, et al. (noviembre de 2019). "La CoQ oxidorreductasa FSP1 actúa en paralelo a GPX4 para inhibir la ferroptosis". Nature . 575 (7784): 688–692. Bibcode :2019Natur.575..688B. doi :10.1038/s41586-019-1705-2. PMC 6883167 . PMID  31634900. 
  11. ^ ab Klim J, Gładki A, Kucharczyk R, Zielenkiewicz U, Kaczanowski S (mayo de 2018). "Reconstrucción del estado ancestral de la maquinaria de apoptosis en el ancestro común de los eucariotas". G3 . 8 (6): 2121–2134. doi :10.1534/g3.118.200295. PMC 5982838 . PMID  29703784. 
  12. ^ abcdef Wu M, Xu LG, Su T, Tian Y, Zhai Z, Shu HB (septiembre de 2004). "AMID es un gen inducible por p53 que se regula a la baja en tumores". Oncogene . 23 (40): 6815–9. doi :10.1038/sj.onc.1207909. PMID  15273740. S2CID  8541615.
  13. ^ ab Gong M, Hay S, Marshall KR, Munro AW, Scrutton NS (octubre de 2007). "La unión del ADN suprime la actividad de AIF-M2 humana y proporciona una conexión entre la química redox, las especies reactivas de oxígeno y la apoptosis". The Journal of Biological Chemistry . 282 (41): 30331–40. doi : 10.1074/jbc.m703713200 . PMID  17711848.
  14. ^ Nakamura T, Hipp C, Santos Dias Mourão A, Borggräfe J, Aldrovandi M, Henkelmann B, Wanninger J, Mishima E, Lytton E, Emler D, Proneth B, Sattler M, Conrad M (julio de 2023). "La separación de fases de FSP1 promueve la ferroptosis". Nature . 619 (7969): 371–377. Bibcode :2023Natur.619..371N. doi :10.1038/s41586-023-06255-6. ISSN  1476-4687. PMC 10338336 . PMID  37380771. 

Lectura adicional

  • Horikoshi N, Cong J, Kley N, Shenk T (agosto de 1999). "Aislamiento de ADNc expresados ​​diferencialmente a partir de células apoptóticas dependientes de p53: activación del homólogo humano del gen de la peroxidasa de Drosophila". Biochemical and Biophysical Research Communications . 261 (3): 864–9. doi :10.1006/bbrc.1999.1123. PMID  10441517.
  • Zhang W, Li D, Mehta JL (enero de 2004). "El papel del factor de transcripción AIF en la apoptosis de las células endoteliales de la arteria coronaria humana". American Journal of Physiology. Fisiología cardíaca y circulatoria . 286 (1): H354-8. doi :10.1152/ajpheart.00579.2003. PMID  14684364.
  • Wu M, Xu LG, Su T, Tian Y, Zhai Z, Shu HB (septiembre de 2004). "AMID es un gen inducible por p53 cuya regulación es negativa en los tumores". Oncogene . 23 (40): 6815–9. doi :10.1038/sj.onc.1207909. PMID  15273740. S2CID  8541615.
  • Varecha M, Amrichová J, Zimmermann M, Ulman V, Lukásová E, Kozubek M (julio de 2007). "Análisis bioinformáticos y de imágenes de la localización celular de las proteínas apoptóticas endonucleasa G, AIF y AMID durante la apoptosis en células humanas". Apoptosis . 12 (7): 1155–71. doi :10.1007/s10495-007-0061-0. PMID  17347867. S2CID  29846503.
  • Gong M, Hay S, Marshall KR, Munro AW, Scrutton NS (octubre de 2007). "La unión del ADN suprime la actividad de AIF-M2 humana y proporciona una conexión entre la química redox, las especies reactivas de oxígeno y la apoptosis". The Journal of Biological Chemistry . 282 (41): 30331–40. doi : 10.1074/jbc.M703713200 . PMID  17711848.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=AIFM2&oldid=1205233992"