Proteína de unión al ARN FUS

Fusible
Estructuras disponibles AP Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación del PDB 2LA6, 2LCW, 4FDD, 4FQ3
Identificadores
Alias	FUS , ALS6, ETM4, FUS1, HNRNPP2, POMP75, TLS, proteína de unión al ARN FUS, altFUS
Identificaciones externas	OMIM : 137070; MGI : 1353633; Tarjetas genéticas : FUS; OMA :FUS - ortólogos
Ubicación genética ( humana ) Cristo. Cromosoma 16 (humano) [1] Banda 16p11.2 Comenzar 31.180.138 pb [1] Fin 31.191.605 pb [1]
Ubicación del gen ( ratón ) Cristo. Cromosoma 7 (ratón) [2] Banda 7|7 F3 Comenzar 127.566.629 pb [2] Fin 127.584.873 pb [2]
Patrón de expresión del ARN Bgee Humano Ratón (ortólogo) Top expresado en testículo derecho zona ventricular hemisferio derecho del cerebelo testículo izquierdo eminencia ganglionar trompa uterina derecha ovario derecho ovario izquierdo lóbulo derecho de la glándula tiroides cuerpo del útero Top expresado en segmento zona ventricular capa neural de la retina placoda ótica prominencia mandibular Cresta gonadal molar pared abdominal célula migratoria de la cresta neural entérica sáculo Más datos de expresión de referencia BioGPS Más datos de expresión de referencia
Ontología genética Función molecular Unión del ADN Actividad coactivadora de la transcripción unión de iones metálicos unión del receptor X al retinoide unión al receptor de la hormona tiroidea unión de miosina V unión de proteínas unión de proteínas idénticas unión de ácidos nucleicos unión al receptor de glutamato ionotrópico unión al receptor de estrógeno Unión de ARN unión de la cromatina Componente celular citoplasma polisoma pericarion espina dendrítica nucleoplasm soma dendrita cabeza de la espina dendrítica región perinuclear del citoplasma núcleo Proceso biológico Respuesta celular al ion calcio Empalme de ARNm, a través del espliceosoma regulación de la transcripción, plantilla de ADN Regulación de la transcripción por la ARN polimerasa II Empalme de ARN Regulación del empalme del ARN homooligomerización de proteínas Regulación positiva de la transcripción basada en ácidos nucleicos Regulación positiva de la reparación de roturas de doble cadena mediante recombinación homóloga. Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos Especies Humano Ratón Entre 2521 233908 Conjunto ENSG00000089280 ENSMUSG00000030795 Protección unificada P35637 P56959 RefSeq (ARNm) NM_001010850 NM_001170634 NM_001170937 NM_004960 NM_139149 NM_001347649 RefSeq (proteína) NP_001164105 NP_001164408 NP_004951 Número de serie 001334578 Número de serie 631888 Ubicación (UCSC) Crónicas 16:31.18 – 31.19 Mb Crónica 7: 127.57 – 127.58 Mb Búsqueda en PubMed [3] [4]
Wikidatos
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La proteína de unión al ARN fusionada en sarcoma/translocada en liposarcoma ( FUS/TLS ), también conocida como ribonucleoproteína nuclear heterogénea P2, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FUS . ^{[5] [6] [7] [8] [9] [10]}

FUS/TLS se identificó inicialmente como una proteína de fusión (FUS-CHOP) producida como resultado de translocaciones cromosómicas en cánceres humanos, especialmente liposarcomas . ^{[6] [9]} En estos casos, el promotor y la parte N-terminal de FUS/TLS se translocan al dominio C-terminal de varios factores de transcripción de unión al ADN (por ejemplo, CHOP ) que confieren un fuerte dominio de activación transcripcional a las proteínas de fusión. ^{[11] [12]}

FUS/TLS se identificó de forma independiente como la proteína hnRNP P2, una subunidad de un complejo involucrado en la maduración del pre-ARNm . ^[13]

FUS/TLS es un miembro de la familia de proteínas FET que también incluye la proteína EWS , la proteína de unión a TATA TBP-associated factor TAFII68/ TAF15 y la proteína cabeza/SARF de Drosophila. ^{[14] [11]}

FUS/TLS, EWS y TAF15 tienen una estructura similar, caracterizada por una región rica en QGSY en la terminal N , un motivo de reconocimiento de ARN altamente conservado (RRM), múltiples repeticiones R GG , que están ampliamente desmetiladas en residuos de arginina ^[15] y un motivo de dedo de zinc en la terminal C. ^{[7] [9] [14] [16]}

El extremo N-terminal de FUS parece estar involucrado en la activación transcripcional, mientras que el extremo C-terminal está involucrado en la unión de proteínas y ARN. Además, se han identificado sitios de reconocimiento para los factores de transcripción AP2 , GCF y Sp1 en FUS. ^[17]

De manera consistente, los estudios in vitro han demostrado que FUS/TLS se une al ARN, al ADN monocatenario y (con menor afinidad) al ADN bicatenario. ^{[7] [9] [18] [19] [20] [21]} La especificidad de secuencia de la unión de FUS/TLS al ARN o al ADN no se ha establecido bien; sin embargo, utilizando la selección in vitro (SELEX), se ha identificado un motivo GGUG común en aproximadamente la mitad de las secuencias de ARN unidas por FUS/TLS. ^[22] Una propuesta posterior fue que el motivo GGUG es reconocido por el dominio de dedo de zinc y no por el RRM (80). Además, se ha descubierto que FUS/TLS se une a una región relativamente larga en la región no traducida (UTR) 3′ del ARNm de la proteína estabilizadora de actina Nd1-L, lo que sugiere que, en lugar de reconocer secuencias cortas específicas, FUS/TLS interactúa con múltiples motivos de unión al ARN o reconoce conformaciones secundarias. ^[23] También se ha propuesto que FUS/TLS se una al ARN telomérico humano (UUAGGG)4 y al ADN telomérico humano monocatenario in vitro. ^[24]

Más allá de la unión de ácidos nucleicos, también se encontró que FUS/TLS se asocia con factores proteicos generales y más especializados para influir en el inicio de la transcripción. ^[25] De hecho, FUS/TLS interactúa con varios receptores nucleares . ^[26] y con factores de transcripción específicos de genes como Spi-1/PU.1. ^[27] o NF-κB . ^[28] También se asocia con la maquinaria transcripcional general y puede influir en el inicio de la transcripción y la selección del promotor al interactuar con la ARN polimerasa II y el complejo TFIID. ^{[29] [30] [31]} Recientemente, también se demostró que FUS/TLS reprime la transcripción de genes RNAP III y co-inmunoprecipita con TBP y el complejo TFIIIB. ^[32]

El FUS aparece en sitios de daño del ADN muy rápidamente, lo que sugiere que el FUS está orquestando la respuesta de reparación del ADN . ^[33] La función del FUS en la respuesta al daño del ADN en las neuronas implica una interacción directa con la histona desacetilasa 1 ( HDAC1 ). El reclutamiento de FUS a los sitios de rotura de doble cadena es importante para la señalización de la respuesta al daño del ADN y para la reparación del daño del ADN. ^[33] La pérdida de función del FUS da como resultado un mayor daño del ADN en las neuronas. Las mutaciones en la secuencia de localización nuclear del FUS deterioran la respuesta al daño del ADN dependiente de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). ^[34] Este deterioro conduce a la neurodegeneración y a la formación de agregados de FUS. Dichos agregados de FUS son un sello patológico de la enfermedad neurodegenerativa esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

El reordenamiento del gen FUS se ha implicado en la patogénesis del liposarcoma mixoide , el sarcoma fibromixoide de bajo grado , el sarcoma de Ewing y una amplia gama de otros tumores malignos y benignos (véase la familia de proteínas FET ). ^[35]

En 2009, dos grupos de investigación separados analizaron 26 familias no relacionadas que presentaban un fenotipo de ELA tipo 6 y encontraron 14 mutaciones en el gen FUS . ^{[36] [37]}

Posteriormente, la FUS también ha surgido como una proteína patológica importante en un subgrupo de demencias frontotemporales (FTD), previamente caracterizadas por inmunorreactividad de los cuerpos de inclusión para la ubiquitina , pero no para TDP-43 o tau con una proporción de las inclusiones que también contienen alfa-internexina (α-internexina) en un subgrupo adicional conocido como enfermedad de inclusión de filamentos intermedios neuronales (NIFID). Las entidades patológicas que ahora se consideran subtipos de FTLD-FUS son la degeneración lobar frontotemporal atípica con inclusiones ubiquitinadas (aFTLD-U), NIFID y la enfermedad de cuerpos de inclusión basófilos (BIBD), que junto con ALS-FUS comprenden las proteopatías FUS. ^{[38] [39] [40] [41]}

La degeneración lobular frontotemporal (DLFT) es el término patológico para el síndrome clínico de la demencia frontotemporal (DFT). La DFT se diferencia de la demencia de Alzheimer más común en que la memoria está relativamente bien conservada; en cambio, la enfermedad se presenta con un fenotipo más del lóbulo temporal. La demencia frontotemporal variante conductual (DFTvc), la afasia progresiva no fluente (AFP) y la demencia semántica (DS) son las tres presentaciones clínicas mejor caracterizadas. La DLFT positiva para FUS tiende a presentarse clínicamente como una DFTvc, pero la correlación entre la patología subyacente y la presentación clínica no es perfecta.

El mecanismo tóxico por el cual el FUS mutante causa ELA no está claro en la actualidad. Se sabe que muchas de las mutaciones asociadas a la ELA se localizan en su señal de localización nuclear C-terminal, lo que hace que se localice en el citoplasma en lugar de en el núcleo (donde reside principalmente el FUS de tipo salvaje). ^[42] Esto sugiere que una pérdida de la función nuclear o una ganancia tóxica de la función citoplasmática es responsable del desarrollo de este tipo de ELA. Muchos investigadores creen que el modelo de ganancia tóxica de la función citoplasmática es más probable ya que los modelos de ratón que no expresan FUS y, por lo tanto, tienen una pérdida completa de la función nuclear de FUS, no desarrollan síntomas claros similares a los de la ELA. ^[43]

Se ha demostrado que FUS interactúa con:

• FUSIP1 /SRSF10 ^[31]
• HDAC1 ^[33]
• ILF3 , ^[44]
• PRMT1 , ^{[45] [46] [47]}
• RELA , ^[28]
• ARN polimerasa II (dominio C-terminal) ^[48]
• SPI1 , ^[27] y
• TNPO1 . ^{[49] [50]}