Fosfoglucomutasa
Enzima metabólica
Fosfoglucomutasa
Fosfoglucomutasa de músculo de conejo, extraída del PDB : 1JDY
Identificadores
N.º CE5.4.2.2
N.º CAS9001-81-4
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MetaCiclovía metabólica
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La fosfoglucomutasa ( EC 5.4.2.2) es una enzima que transfiere un grupo fosfato en un monómero de α-D- glucosa de la posición 1 a la 6 en la dirección directa o de la posición 6 a la 1 en la dirección inversa.

Más precisamente, facilita la interconversión de glucosa 1-fosfato y glucosa 6-fosfato .

Función

Papel en la glucogenólisis

Después de que la glucógeno fosforilasa cataliza la escisión fosforolítica de un residuo de glucosilo del polímero de glucógeno , la glucosa liberada tiene un grupo fosfato en su carbono 1. Esta molécula de glucosa 1-fosfato no es en sí misma un intermediario metabólico útil, pero la fosfoglucomutasa cataliza la conversión de esta glucosa 1-fosfato en glucosa 6-fosfato (consulte a continuación el mecanismo de esta reacción).

El destino metabólico de la glucosa 6-fosfato depende de las necesidades de la célula en el momento en que se genera. Si la célula tiene poca energía, la glucosa 6-fosfato viajará por la vía glucolítica , produciendo finalmente dos moléculas de trifosfato de adenosina . Si la célula necesita intermediarios biosintéticos, la glucosa 6-fosfato entrará en la vía de las pentosas fosfato , donde experimentará una serie de reacciones para producir ribosas y/o NADPH , dependiendo de las condiciones celulares.

Si la glucogenólisis se produce en el hígado, la glucosa 6-fosfato puede convertirse en glucosa mediante la enzima glucosa 6-fosfatasa ; la glucosa producida en el hígado se libera luego al torrente sanguíneo para su uso en otros órganos. Las células musculares, en cambio, no tienen la enzima glucosa 6-fosfatasa, por lo que no pueden compartir sus reservas de glucógeno con el resto del cuerpo.

Papel en la glucogenogénesis

La fosfoglucomutasa también actúa de manera opuesta cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados. En este caso, la fosfoglucomutasa cataliza la conversión de glucosa 6-fosfato (que se genera fácilmente a partir de la glucosa por la acción de la hexoquinasa ) en glucosa 1-fosfato.

Esta glucosa-1-fosfato puede reaccionar con UTP para producir UDP-glucosa en una reacción catalizada por la UDP-glucosa-pirofosforilasa . Si se activa con insulina , la glucógeno sintasa procederá a separar la glucosa del complejo UDP-glucosa en un polímero de glucógeno.

Mecanismo de reacción

La fosfoglucomutasa efectúa un cambio de grupo fosforilo intercambiando un grupo fosforilo con el sustrato . [1] Los experimentos de etiquetado isotópico han confirmado que esta reacción se produce a través de un intermediario de glucosa 1,6-bisfosfato . [2]

El primer paso en la reacción directa es la transferencia de un grupo fosforilo de la enzima a la glucosa 1-fosfato, formando glucosa 1,6-bisfosfato y dejando una forma desfosforilada de la enzima. [2] La enzima luego experimenta una rápida reorientación difusional para posicionar el 1-fosfato del intermediario bisfosfato apropiadamente en relación con la enzima desfosforilada. [3] Las relaciones sustrato-velocidad y las pruebas de transporte inducido han revelado que la enzima desfosforilada luego facilita la transferencia de un grupo fosforilo del intermediario glucosa-1,6-bisfosfato a la enzima, regenerando la fosfoglucomutasa fosforilada y produciendo glucosa 6-fosfato (en la dirección directa). [4] [5] Estudios estructurales posteriores confirmaron que el único sitio en la enzima que se fosforila y desfosforila es el oxígeno del residuo de serina del sitio activo (ver diagrama a continuación). [6] [7] Se requiere un ion metálico bivalente , generalmente magnesio o cadmio , para la actividad enzimática y se ha demostrado que forma un complejo directamente con el grupo fosforilo esterificado a la serina del sitio activo. [8]

Mecanismo de interconversión de glucosa 1-fosfato y glucosa 6-fosfato catalizada por fosfoglucomutasa.

Esta formación de un intermediario de glucosa 1,6-bisfosfato es análoga a la interconversión de 2-fosfoglicerato y 3-fosfoglicerato catalizada por la fosfoglicerato mutasa , en la que se genera 2,3-bisfosfoglicerato como intermediario. [9]

Estructura

Los cuatro dominios de la fosfoglucomutasa muscular de conejo, extraídos de PDB : 1JDY . Verde = Dominio I, Azul = Dominio II, Rojo = Dominio III, Amarillo = Dominio IV. Residuo rosa = Serina 116.

Si bien la fosfoglucomutasa de músculo de conejo ha servido como prototipo para gran parte de la elucidación de la estructura de esta enzima, las estructuras cristalinas derivadas de bacterias más nuevas exhiben muchas de las mismas características definitorias. [10] Cada monómero de fosfoglucomutasa se puede dividir en cuatro dominios de secuencia, I-IV, según la configuración espacial predeterminada de la enzima (ver imagen a la derecha). [11]

Cada monómero comprende cuatro unidades estructurales α/β distintas, cada una de las cuales contiene una de las cuatro cadenas de la lámina β de cada monómero y está formada únicamente por los residuos de un dominio de secuencia determinado (véase la imagen de la derecha). [11] El enterramiento del sitio activo (incluido Ser-116, el residuo crítico de la enzima que está fosforilado y desfosforilado) en el interior hidrofóbico de la enzima sirve para excluir al agua de la hidrolización contraproducente de los enlaces fosfoéster críticos, al tiempo que permite que el sustrato acceda al sitio activo. [12]

Relevancia de la enfermedad

El músculo humano contiene dos isoenzimas de la fosfoglucomutasa con propiedades catalíticas casi idénticas, PGM I y PGM II. [13] Una u otra de estas formas falta en algunos humanos de forma congénita. [14] La deficiencia de PGM1 se conoce como PGM1-CDG o síndrome CDG tipo 1t (CDG1T), anteriormente conocida como enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo 14 (GSD XIV). [15] [16] La enfermedad es tanto una glucogenosis como un trastorno congénito de la glucosilación. [17] [18] También es una miopatía metabólica y un error innato del metabolismo de los carbohidratos . [19]

La deficiencia de PGM es una enfermedad extremadamente rara que no presenta un conjunto de síntomas fisiológicos bien caracterizados. Esta enfermedad puede detectarse mediante un estudio in vitro de la glucólisis anaeróbica que revela un bloqueo en la vía hacia la producción de ácido láctico después de la glucosa 1-fosfato pero antes de la glucosa 6-fosfato. [20] Existen dos formas de PGM1-CDG: 1.) exclusivamente miogénica, y 2.) multisistémica (incluidos los músculos). [16]

La vía habitual de formación de glucógeno a partir de la glucosa en sangre está bloqueada, ya que sin la fosfoglucomutasa, la glucosa-6-fosfato no puede convertirse en glucosa-1-fosfato. Sin embargo, una vía alternativa a partir de la galactosa puede formar glucógeno mediante la conversión de galactosa → galactosa-1-fosfato → glucosa-1-fosfato. Esto permite la formación de glucógeno, pero sin la fosfoglucomutasa, la glucosa-1-fosfato no puede convertirse en glucosa-6-fosfato para la glucólisis. Esto provoca una acumulación anormal de glucógeno en las células musculares, observable en la biopsia muscular. [16] [21]

Aunque el fenotipo y la gravedad de la enfermedad son muy variables, los síntomas comunes incluyen: intolerancia al ejercicio , hiperamonemia inducida por el ejercicio , acumulación anormal de glucógeno en la biopsia muscular, CK sérica elevada, transferrina sérica anormal (pérdida de N-glicanos completos), baja estatura, paladar hendido, úvula bífida y hepatopatía. [16] [21]

En algunas personas, pero no en todas, se puede observar un fenómeno de " segundo aire " midiendo la frecuencia cardíaca mientras se está en una cinta de correr. [16] [22] En reposo, las células musculares dependen de la glucosa en sangre y de los ácidos grasos libres; tras el esfuerzo, se necesita glucógeno muscular junto con la glucosa en sangre y los ácidos grasos libres. [23] [24] La dependencia del glucógeno muscular aumenta con el ejercicio aeróbico de mayor intensidad y con todo ejercicio anaeróbico. [23] [24]

Al no poder crear ATP a partir del glucógeno muscular almacenado, durante el ejercicio hay un depósito bajo de ATP (ADP>ATP). En tales circunstancias, la frecuencia cardíaca y la respiración aumentan de manera inapropiada dada la intensidad del ejercicio, en un intento de maximizar el suministro de oxígeno y combustibles transportados por la sangre a la célula muscular. Los ácidos grasos libres son el sistema bioenergético del cuerpo más lento en producir ATP por fosforilación oxidativa , aproximadamente a los 10 minutos. [23] El alivio de los síntomas de intolerancia al ejercicio, incluida una caída de la frecuencia cardíaca de al menos 10 LPM mientras se va a la misma velocidad en la cinta, después de aproximadamente 10 minutos de ejercicio aeróbico, se llama " segundo aire ", donde se produce un aumento de ATP a partir de ácidos grasos libres.

Otra consecuencia de un bajo reservorio de ATP (ADP>ATP) durante el ejercicio, debido a la incapacidad de producir ATP a partir del glucógeno muscular, es el aumento del uso de la reacción de la mioquinasa (adenilato quinasa) y del ciclo de nucleótidos de purina . La reacción de la mioquinasa produce AMP (2 ADP → ATP + AMP), y luego el ciclo de nucleótidos de purina utiliza AMP y produce más AMP junto con fumarato (el fumarato luego se convierte y produce ATP a través de la fosforilación oxidativa). El amoníaco (NH3 ) es un subproducto en el ciclo de nucleótidos de purina cuando el AMP se convierte en IMP. Durante una prueba de antebrazo no isquémica, los individuos PGM1-CDG muestran un amoníaco sérico elevado inducido por el ejercicio (hiperamonemia) y un aumento normal del lactato sérico. [16] [18] [19]

Estudios en otras enfermedades que tienen un bloqueo glucolítico han demostrado durante pruebas de ejercicio isquémicas y no isquémicas del antebrazo, que no solo aumenta el amoníaco, sino que después del ejercicio, también aumenta la inosina sérica, la hipoxantina y el ácido úrico. [25] [26] Estos estudios respaldaron que cuando se detiene el ejercicio o se produce suficiente ATP a partir de otros combustibles (como los ácidos grasos libres), entonces el reservorio de ATP se normaliza y la acumulación de AMP y otros nucleótidos se convierte en nucleósidos y abandona la célula muscular para convertirse en ácido úrico , conocido como hiperuricemia miogénica. AMP → IMP → Inosina → Hipoxantina → Xantina → Ácido úrico. Desafortunadamente, los estudios sobre PGM1-CDG solo analizaron el amoníaco y el lactato séricos, por lo que actualmente se desconoce definitivamente si los individuos PGM1-CDG también experimentan hiperuricemia miogénica. [16] [18] [19]

Genes

Véase también

Referencias

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