Foliculina
Gen codificador de proteínas
FLCN
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasFLCN , BHD, FLCL, foliculina, DENND8B
Identificaciones externasOMIM : 607273; MGI : 2442184; HomoloGene : 14583; Tarjetas genéticas : FLCN; OMA :FLCN - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

201163

216805

Conjunto

ENSG00000154803

ENSMUSG00000032633

Protección unificada

Q8NFG4

Q8QZS3

RefSeq (ARNm)

NM_144606
NM_144997
NM_001353229
NM_001353230
NM_001353231

NM_001271356
NM_001271357
NM_146018

RefSeq (proteína)

NP_653207
NP_659434
NP_001340158
NP_001340159
NP_001340160

NP_001258285
NP_001258286
NP_666130

Ubicación (UCSC)Crónicas 17:17.21 – 17.24 MbCrónica 11: 59.68 – 59.7 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El gen supresor de tumores FLCN codifica la proteína foliculina , también conocida como proteína del síndrome de Birt-Hogg-Dubé , que funciona como un inhibidor de la lactato deshidrogenasa-A y un regulador del efecto Warburg . [5] La foliculina (FLCN) también está asociada con el síndrome de Birt-Hogg-Dubé , que es un síndrome de cáncer hereditario autosómico dominante en el que los individuos afectados corren el riesgo de desarrollar tumores cutáneos benignos (foliculomas), quistes pulmonares (a menudo asociados con neumotórax ) y tumores renales. [6]

Gene

Estructura

El gen FLCN consta de 14 exones . [7]

Ubicación

Ubicación citogenética: El gen FLCN se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma 17 en la posición 11.2. (17p11.2). [8]

Ubicación molecular en el cromosoma 17: pares de bases 17.056.252 a 17.081.230 (NCI Build 36.1)

Importancia clínica

Las mutaciones de la línea germinal en el gen FLCN causan el síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD), una enfermedad autosómica dominante que predispone a las personas a desarrollar tumores benignos del folículo piloso llamados fibrofoliculomas , quistes pulmonares, neumotórax espontáneo y un mayor riesgo de tumores renales . [7] También se han encontrado mutaciones de FLCN en la línea germinal de pacientes con neumotórax espontáneo heredado y sin otras manifestaciones clínicas. [9] [10]

En una evaluación de riesgos realizada en miembros afectados y no afectados de familias con BHD, la razón de probabilidades de desarrollar tumores renales en una persona afectada con BHD fue 6,9 ​​veces mayor que en sus hermanos no afectados. La razón de probabilidades de neumotórax espontáneo en individuos afectados con BHD, cuando se ajustó por edad, fue 50,3 veces mayor que en los miembros de la familia no afectados. [11]

Descubrimiento

El síndrome de Birt-Hogg-Dubé fue descrito originalmente por tres médicos canadienses en una familia en la que 15 de 70 miembros a lo largo de 3 generaciones exhibieron una tríada de lesiones dermatológicas (fibrofoliculomas, tricodiscomas y acrocordones ). [12] Posteriormente, se observó cosegregación de neoplasias renales con lesiones cutáneas de BHD en 3 familias con antecedentes familiares de tumores renales, [13] lo que sugiere que los tumores renales pueden ser parte del fenotipo del síndrome de BHD . Con el fin de identificar el locus genético para el síndrome de BHD, se realizó un análisis de ligamiento genético en familias reclutadas sobre la base de lesiones cutáneas de BHD. [14] [15] Se identificó una región que abarca el cromosoma 17p11 y posteriormente se encontraron mutaciones en un gen nuevo, FLCN , en la línea germinal de individuos afectados con el síndrome de BHD. [7]

Genética

El gen FLCN codifica una proteína de 64 kDa, FLCN, que está altamente conservada entre especies. La mayoría de las mutaciones de la línea germinal FLCN identificadas en pacientes con BHD son mutaciones de pérdida de función, incluidas las mutaciones de cambio de marco (inserción/deleción), mutaciones sin sentido y mutaciones del sitio de empalme que se predice que inactivan la proteína FLCN, aunque se han informado algunas mutaciones sin sentido que intercambian un nucleótido por otro y, en consecuencia, dan como resultado un aminoácido diferente en el sitio de la mutación. [16] La mayoría de las mutaciones se identifican mediante secuenciación de ADN . Con el advenimiento de la tecnología de amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA), también se han identificado deleciones parciales del gen FLCN [17] [18] lo que permite una tasa de detección de mutaciones FLCN en cohortes BHD que se acerca al 90%. [16] Se han encontrado muy pocas mutaciones FLCN en asociación con tumores renales esporádicos, lo que indica que la mutación FLCN puede desempeñar solo un papel menor en el cáncer de riñón no hereditario. [19] [20] [21]

La evidencia experimental apoya el papel de FLCN como gen supresor de tumores. En los tumores renales asociados a BHD, el gen FLCN heredado con una mutación de la línea germinal está presente en todas las células, pero la copia de tipo salvaje restante se inactiva en las células tumorales a través de una mutación somática o pérdida de heterocigosidad . [22] Los modelos naturales de perros y ratas con mutaciones de la línea germinal de Flcn desarrollan tumores renales que retienen solo la copia mutante del gen. [23] [24] La inactivación homocigótica de Flcn en estos modelos animales es letal para el embrión. Los tumores se desarrollan en ratones inyectados con células de cáncer de riñón deficientes en FLCN de tumores humanos asociados a BHD, pero cuando se restaura FLCN de tipo salvaje en estas células, se inhibe el desarrollo del tumor. [25] Además, la inyección de células tumorales renales de la línea celular de adenocarcinoma ACHN con inactivación de FLCN en ratones inmunodeprimidos resultó en el crecimiento de tumores significativamente más grandes, lo que subraya aún más el papel supresor de tumores de FLCN. [26] Según la presencia de tinción de FLCN mediante inmunohistoquímica , la haploinsuficiencia , es decir, la mutación de una copia de FLCN con retención de la copia de tipo salvaje, puede ser suficiente para el desarrollo de fibrofoliculomas [27] y quistes pulmonares. [28]

Función

Interacciones

Se ha demostrado que FLCN interactúa a través de su extremo C con dos nuevas co-chaperonas, la proteína 1 que interactúa con la foliculina ( FNIP1 ) [29] [30] y la proteína 2 que interactúa con la foliculina (FNIP2/FNIPL), [31] [30] [29] e indirectamente a través de FNIP1 y FNIP2 con la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). [30] [31] AMPK es un sensor de energía importante en las células y un regulador negativo de la diana mecanicista de la rapamicina (mTOR) [32], lo que sugiere que FLCN y FNIP1 pueden desempeñar un papel en la modulación de la actividad de mTOR a través de vías de detección de energía o nutrientes. Los experimentos de co-inmunoprecipitación con FNIPL/FNIP2 y FLCN expresados ​​en células Cos7 han demostrado que los extremos C de FLCN y FNIPL/FNIP2 son necesarios para la unión óptima de FLCN-FNIPL. [31] En ausencia de expresión de FNIP1 o FNIPL/FNIP2, FLCN se localiza en el núcleo, mientras que FLCN y FNIPL coexpresados ​​se colocalizan en el citoplasma en un patrón reticular. [31]

Fosforilación de FLCN

La fosforilación de FLCN se vio disminuida por la rapamicina y la privación de aminoácidos y facilitada por la sobreexpresión de FNIP1, lo que sugiere que la fosforilación de FLCN puede estar regulada por la señalización de mTOR y AMPK. FNIP1 fue fosforilada por AMPK y su fosforilación fue inhibida de manera dependiente de la dosis por un inhibidor de AMPK, lo que resultó en una expresión reducida de FNIP1. [30] FLCN tiene múltiples sitios de fosforilación, incluida la serina 62, que se ven afectados de manera diferencial por la unión de FNIP1 y por inhibidores de mTOR y AMPK. [30] [33] Sin embargo, se desconoce la importancia de esta modificación.

Funciones de FLCN

La foliculina (FLCN) funciona como un socio de unión e inhibidor no competitivo de la lactato deshidrogenasa-A (LDHA). Un bucle flexible dentro del extremo amino de FLCN controla el movimiento del bucle del sitio activo de LDHA, regulando estrictamente su actividad enzimática y, en consecuencia, la homeostasis metabólica en células normales. Las células cancerosas que experimentan el efecto Warburg muestran una disociación de FLCN de LDHA. El tratamiento de estas células con un decapéptido derivado de la región del bucle de FLCN causa la muerte celular. El cambio glucolítico de las células cancerosas parece ser el resultado de la inactivación o disociación de FLCN de LDHA. La inhibición de LDHA mediada por FLCN proporciona un nuevo paradigma para la regulación de la glucólisis.

Se han identificado varias vías en las que FLCN desempeña un papel como supresor de tumores, pero aún queda por determinar cuál de estas vías, cuando se desregula, conduce a los fenotipos cutáneos, pulmonares y renales asociados con el síndrome de Birt-Hogg-Dubé.

Regulación de la vía AKT-mTOR

El trabajo con modelos de ratón deficientes en Flcn sugiere un papel para FLCN en la regulación de la vía de señalización del objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR) de AKT , pero los resultados son contradictorios. La activación de mTOR se observó en los riñones altamente quísticos que se desarrollaron en ratones con inactivación dirigida al riñón de Flcn . [34] [35] Se observaron proteínas AKT y fosfo-AKT elevadas, y activación de mTORC1 y mTORC2 en tumores de aparición tardía que se desarrollaron en ratones heterocigotos Flcn envejecidos posteriores a la pérdida del alelo de tipo salvaje Flcn restante, y en tumores renales deficientes en FLCN de pacientes con BHD. [36] Por otro lado, la inhibición de mTOR se demostró en quistes más pequeños (aunque la activación de mTOR se observó en quistes más grandes) que se desarrollaron en ratones knock out heterocigotos Flcn generados con un enfoque de captura de genes . [26] La mutagénesis de N-etil-N-nitrosourea (ENU) de otro modelo de ratón heterocigoto para Flcn produjo tumores con actividad reducida de mTOR. [37] La ​​evidencia de estudios en levadura sugiere que el ortólogo de FLCN Bhd activa al ortólogo de mTOR Tor2. [38] Estos efectos opuestos de la deficiencia de FLCN en la vía mTOR han llevado a la hipótesis de que la regulación de la actividad de mTOR por parte de FLCN puede depender del contexto o del tipo de célula.

Activación de mTORC1 en el lisosoma

La resolución de la estructura cristalina del dominio carboxiterminal de la proteína FLCN reveló una similitud estructural con el dominio de expresión diferencial en células normales y neoplasias (DENN) de DENN1B, lo que sugiere que son proteínas distantemente relacionadas. La familia de proteínas del dominio DENN son factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) para las proteínas Rab, miembros de la superfamilia Ras de proteínas G que están involucradas en el transporte vesicular, lo que sugiere que FLCN puede tener una función similar. [39]

FLCN actúa como una proteína activadora de GTPasa (GAP) hacia las GTPasas Rag C/D, miembros de otra familia de proteínas de unión a GTP relacionadas con Ras, que son necesarias para la activación de mTORC1 dependiente de aminoácidos en la membrana lisosomal . [40] Las GTPasas Rag heterodímeras (RagA o B en complejo con RagC o D) en un complejo asociado a lisosomas con Ragulator y adenosina trifosfatasa vacuolar ( v-ATPasa ) interactúan con mTORC1 en respuesta a aminoácidos del lumen lisosomal para promover la translocación de mTORC1 a la superficie lisosomal para su activación por la pequeña GTPasa homóloga de Ras enriquecida en el cerebro ( Rheb ). La carga de GTP de RagA/B es un requisito para la señalización de aminoácidos a mTORC1. [41] En estudios recientes, se ha demostrado que FLCN se localiza en la superficie del lisosoma en condiciones de carencia de aminoácidos, donde con sus socios de unión FNIP1/FNIP2, FLCN actúa como un GAP para facilitar la carga de GDP de Rag C/D, lo que aclara el papel de esta GTPasa Rag en la activación de mTORC1 dependiente de aminoácidos. [40] Otro informe demostró que FLCN en asociación con FNIP1 se une preferentemente a Rag A/B libre de nucleótidos/ligado a GDP en condiciones de carencia de aminoácidos, lo que sugiere un papel potencial para FLCN como un GEF para RagA/B. [42] Recientemente, se descubrió que el complejo heterodimérico Lst4-Lst7 en levadura, ortólogo del complejo FLCN-FNIP1 de mamíferos, funciona como un GAP para Gtr2, el ortólogo de levadura de Rag C/D, y se agrupa en la membrana vacuolar en células carenciadas de aminoácidos. La realimentación de aminoácidos estimuló la unión de Lst4-Lst7 y la actividad GAP hacia Gtr2, lo que resultó en la activación de mTORC1 y demostró la conservación de una función GAP para FLCN en organismos inferiores. [43]

Control de la activación transcripcional de TFE3/TFEB

TFE3 y TFEB son miembros de la familia de factores de transcripción asociados a la microftalmia (MiTF), que también incluye MiTF y TFEC. Las fusiones génicas de TFE3 con varios genes asociados pueden surgir esporádicamente y son responsables del carcinoma de células renales por translocación de Xp11.2. [44] Se descubrió que los tumores renales asociados a BHD deficientes en FLCN y los tumores que se desarrollan en modelos de ratón con inactivación de Flcn tenían una expresión elevada de la glicoproteína transmembrana NMB (GPNMB), un objetivo transcripcional de TFE3. [45] Posteriormente, se demostró que FLCN regula la actividad de TFE3 secuestrando TFE3 en el citoplasma donde es transcripcionalmente inactivo; sin embargo, la pérdida de la expresión de FLCN da como resultado la localización de TFE3 en el núcleo, lo que impulsa la activación transcripcional de sus genes objetivo, incluido GPNMB. [45] Otro estudio que investigó los genes necesarios para la progresión de las células madre embrionarias (CME) de ratón desde la pluripotencia a la diferenciación del linaje celular reveló que Flcn en complejo con Fnip1/2 era necesario para la salida de las CME de la pluripotencia a través del secuestro citoplasmático de Tfe3, anulando así la expresión de su gen objetivo, el receptor beta relacionado con el estrógeno ( Esrrb ), el factor central de pluripotencia. [46]

Regulación de PGC-1α y biogénesis mitocondrial

El carcinoma renal cromófobo y los tumores oncocíticos híbridos con características de carcinoma renal cromófobo y oncocitoma renal , que son los subtipos histológicos de tumores renales más comunes asociados con BHD, contienen grandes cantidades de mitocondrias . El perfil comparativo de expresión génica de tumores renales asociados a BHD y tumores homólogos esporádicos reveló patrones de expresión génica distintos y diferencias citogenéticas entre los grupos. Los tumores asociados a BHD mostraron una alta expresión de genes asociados a la fosforilación oxidativa y mitocondrial que reflejan la desregulación del eje de señalización del coactivador 1-alfa del receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma / factor de transcripción mitocondrial A ( PGC-1α / TFAM ). [47] La ​​expresión de FLCN se correlacionó inversamente con la activación de PGC-1α, que impulsa la biogénesis mitocondrial. En apoyo de estos datos, la inactivación de FLCN se correlacionó con la activación de PGC-1α y la regulación positiva de sus genes diana en tumores renales asociados a BHD y tejidos de riñón, corazón y músculo de modelos de ratón modificados genéticamente con inactivación de Flcn dirigida a los respectivos tejidos. [48] [49]

Mantenimiento de las adherencias entre células y regulación de la señalización de RhoA

La detección de dos híbridos de levadura realizada por dos grupos independientes identificó a p0071 ( placofilina-4 ) como una proteína que interactúa con FLCN. [50] [51] p0071 se une a la E-cadherina en las uniones adherentes , que son importantes para el mantenimiento de la arquitectura celular en los tejidos epiteliales, y regula la actividad de RhoA . La pérdida de la función de FLCN conduce a un efecto disruptivo en las adherencias célula-célula y la polaridad celular , y la desregulación de la señalización de RhoA. La evidencia de apoyo adicional incluye la reducción en la expresión de E-cadherina y el aumento de la apoptosis alveolar en los pulmones de ratones deficientes en Flcn dirigidos a los pulmones, [52] y el aumento de las adherencias célula-célula en líneas celulares pulmonares deficientes en FLCN . [53] Estos estudios sugieren una función potencial de FLCN en el mantenimiento de adherencias célula-célula adecuadas para la integridad de las células pulmonares y apoyan la "hipótesis del estiramiento" como un mecanismo de patogénesis del quiste pulmonar en BHD. [54]

Ciliogénesis y mecanismos sensoriales de flujo dependientes de los cilios

Las personas afectadas por los síndromes hereditarios de cáncer de riñón, síndrome de von Hippel-Lindau y complejo de esclerosis tuberosa, pueden desarrollar quistes renales además de tumores renales, que se ha demostrado que son resultado de defectos en la función de los cilios primarios . [55] [56] Los pacientes con BHD también pueden presentar quistes renales, lo que llevó a los investigadores a investigar un papel potencial para FLCN en la regulación del desarrollo y/o la función de los cilios primarios. Se encontró que la proteína FLCN se localiza en los cilios primarios, el cuerpo basal y el centrosoma en diferentes tipos de células. La supresión del ARNi de FLCN en células renales privadas de nutrientes resultó en un desarrollo retardado de los cilios. Tanto la sobreexpresión de FLCN en células renales que expresan FLCN como la supresión de FLCN resultaron en una cantidad reducida de cilios y divisiones celulares aberrantes, lo que sugiere que los niveles de FLCN deben estar estrechamente regulados para una ciliogénesis adecuada. [57] Los cilios primarios desempeñan un papel en la inhibición de la vía de señalización canónica de Wnt (vía de señalización Wnt/β-catenina) secuestrando β-catenina en el cuerpo basal, y la señalización desregulada de Wnt/β-catenina se ha relacionado con la formación de quistes renales. En células del conducto colector medular interno de ratón deficientes en Flcn , los niveles de β-catenina no fosforilada (activa) y sus objetivos descendentes estaban elevados, lo que sugiere que la activación inadecuada de la vía de señalización canónica de Wnt/β-catenina a través de una ciliogénesis defectuosa puede conducir al desarrollo de quistes renales y potencialmente pulmonares en el síndrome de BHD. [57]

Evidencia experimental adicional de que FLCN puede estar involucrado en la función del cilio primario se obtuvo de una prueba de dos híbridos de levadura que identificó a KIF3A como una proteína que interactúa con FLCN. [58] El transporte intraflagelar , que es necesario para el ensamblaje y mantenimiento del cilio primario, es impulsado por el motor kinesina -2 compuesto por las subunidades KIF3A y KIF3B . Los investigadores han demostrado que FLCN podría interactuar con ambas subunidades de una manera dependiente del cilio y localizarse en los cilios en células que expresan FLCN pero no en células deficientes en FLCN. [58] Se ha demostrado que los cilios actúan como sensores de flujo y suprimen la señalización de mTOR activando la serina/treonina quinasa LKB1 ubicada en el cuerpo basal de las células en reposo en respuesta a estímulos de flujo. LKB1 a su vez fosforila y activa AMPK, un regulador negativo de la activación de mTOR. [59] El estrés de flujo fue capaz de suprimir la señalización de mTOR en células renales humanas que expresaban FLCN, pero no en condiciones deficientes de FLCN, y requirió cilios intactos. Se demostró que FLCN recluta LKB1 y facilita su interacción con AMPK en el cuerpo basal de una manera dependiente del estrés de flujo. [58] Estos hallazgos sugieren un papel para FLCN en la maquinaria de señalización mecanosensorial de la célula que controla la regulación dependiente de cilios del eje de señalización LKB1-AMPK-mTOR.

Otras funciones potenciales

Se han descrito funciones potenciales adicionales para FLCN en la autofagia, [60] [61] [62] la señalización de TGF β, [63] [25] la regulación de la actividad de AMPK, [60] [64] [65] y la regulación de la actividad transcripcional de HIF-1α [66] [64] .

Referencias

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Lectura adicional

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  • Tee AR, Pause A (septiembre de 2013). "Birt-Hogg-Dubé: función supresora de tumores y dinámica de señalización central para la foliculina". Cáncer familiar . 12 (3): 367–72. doi :10.1007/s10689-012-9576-9. PMID  23096221. S2CID  15253962.
  • FLCN+protein,+human en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • La Fundación BHD apoya la investigación sobre el síndrome de BHD y mantiene el primer sitio web del mundo dedicado al síndrome de BHD: BHDSyndrome.org
  • Variantes de foliculina humana Archivado el 4 de marzo de 2016 en Wayback Machine , listado mantenido por el Consorcio Europeo Birt-Hogg-Dube.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q8NFG4 (Foliculina) en PDBe-KB .
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