Familia Bcl-2
Proteínas reguladoras de la apoptosis, familia Bcl-2
Estructura del Bcl-xL humano, un inhibidor de la muerte celular programada. [1]
Identificadores
SímboloBcl-2
PfamPF00452
InterprofesionalIPR002475
ELEGANTESM00337
PROSITIOPDOC00829
SCOP21maz / ALCANCE / SUPFAM
Superfamilia OPM40
Proteína OPM2l5b
Membranoma232
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

La familia Bcl-2 (TC# 1.A.21) consta de una serie de proteínas conservadas evolutivamente que comparten dominios de homología Bcl-2 (BH). La familia Bcl-2 es más notable por su regulación de la apoptosis , una forma de muerte celular programada, en la mitocondria . [2] Las proteínas de la familia Bcl-2 consisten en miembros que promueven o inhiben la apoptosis y controlan la apoptosis al regular la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP), que es un paso clave en la vía intrínseca de la apoptosis. En 2008 se identificaron un total de 25 genes en la familia Bcl-2.

Los miembros de la familia BCL-2 regulan la apoptosis en mamíferos, reptiles, anfibios, peces y otros filos de la vida metazoaria, con excepción de los nematodos y los insectos. [3] Su estructura y función molecular, así como su dinámica proteica , están altamente conservadas durante cientos de millones de años en formas de vida formadoras de tejidos. [4]

Estructura

Dominios de la familia Bcl-2 [5]

Las proteínas de la familia Bcl-2 tienen una estructura general que consiste en una hélice α hidrófoba rodeada de hélices α anfipáticas. Algunos miembros de la familia tienen dominios transmembrana en su extremo C, cuya función principal es localizarlos en la mitocondria.

Bcl-x(L) tiene 233 residuos de aminoacilo (aa) de longitud y exhibe un único segmento transmembrana α-helicoidal putativo muy hidrofóbico (residuos 210-226) cuando está en la membrana. Los homólogos de Bcl-x incluyen las proteínas Bax (rata; 192 aa) y Bak (ratón; 208 aa), que también influyen en la apoptosis. La estructura de alta resolución de la forma soluble monomérica de Bcl-x(L) humana se ha determinado tanto por cristalografía de rayos X como por RMN. [6]

La estructura consta de dos hélices α centrales, principalmente hidrófobas, rodeadas de hélices anfipáticas. La disposición de las hélices α en Bcl-X(L) se asemeja a la de la toxina diftérica y las colicinas . La toxina diftérica forma un poro transmembrana y transloca el dominio catalítico tóxico al citoplasma de la célula animal. Las colicinas también forman poros en las bicapas lipídicas. Por lo tanto, la homología estructural sugiere que los miembros de la familia Bcl-2 que contienen los dominios BH1 y BH2 (Bcl-X(L), Bcl-2 y Bax) funcionan de manera similar.

Dominios

Los miembros de la familia Bcl-2 comparten uno o más de los cuatro dominios característicos de homología denominados dominios de homología Bcl-2 (BH) (denominados BH1, BH2, BH3 y BH4) (véase la figura). Se sabe que los dominios BH son cruciales para la función, ya que la eliminación de estos dominios mediante clonación molecular afecta las tasas de supervivencia/apoptosis. Las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, como Bcl-2 y Bcl-xL, conservan los cuatro dominios BH. Los dominios BH también sirven para subdividir las proteínas Bcl-2 proapoptóticas en aquellas con varios dominios BH (por ejemplo, Bax y Bak) o aquellas proteínas que solo tienen el dominio BH3 (por ejemplo, Bim Bid y BAD ).

Todas las proteínas pertenecientes a la familia Bcl-2 [7] contienen un dominio BH1, BH2, BH3 o BH4. Todas las proteínas antiapoptóticas contienen dominios BH1 y BH2, algunas de ellas contienen un dominio BH4 N-terminal adicional (Bcl-2, Bcl-x(L) y Bcl-w), que también se ve en algunas proteínas proapoptóticas como Bcl-x(S), Diva, Bok-L y Bok-S. Por otro lado, todas las proteínas proapoptóticas contienen un dominio BH3 necesario para la dimerización con otras proteínas de la familia Bcl-2 y crucial para su actividad destructora, algunas de ellas también contienen dominios BH1 y BH2 (Bax y Bak). El dominio BH3 también está presente en algunas proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2 o Bcl-x(L). Las tres regiones de homología de Bcl-2 funcionalmente importantes (BH1, BH2 y BH3) están en estrecha proximidad espacial. Forman una hendidura alargada que puede proporcionar el sitio de unión para otros miembros de la familia Bcl-2.

Función

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

La muerte celular regulada ( apoptosis ) es inducida por eventos como la retirada de factores de crecimiento y toxinas. Está controlada por reguladores, que tienen un efecto inhibidor sobre la muerte celular programada (antiapoptóticos) o bloquean el efecto protector de los inhibidores (proapoptóticos). [8] [9] Muchos virus han encontrado una forma de contrarrestar la apoptosis defensiva codificando sus propios genes antiapoptósicos que evitan que sus células diana mueran demasiado pronto.

Bcl-x es un regulador dominante de la muerte celular programada en células de mamíferos. [10] [11] La forma larga ( Bcl-x(L) , muestra actividad represora de la muerte celular, pero la isoforma corta (Bcl-x(S)) y la isoforma β (Bcl-xβ) promueven la muerte celular. Bcl-x(L), Bcl-x(S) y Bcl-xβ son tres isoformas derivadas del empalme alternativo de ARN .

Existen varias teorías sobre cómo la familia de genes Bcl-2 ejerce su efecto pro o antiapoptótico. Una importante teoría afirma que esto se logra mediante la activación o inactivación de un poro de transición de permeabilidad mitocondrial interno , que está involucrado en la regulación del Ca 2+ , el pH y el voltaje de la matriz. También se cree que algunas proteínas de la familia Bcl-2 pueden inducir (miembros proapoptóticos) o inhibir (miembros antiapoptóticos) la liberación de citocromo c en el citosol que, una vez allí, activa la caspasa-9 y la caspasa-3, lo que conduce a la apoptosis. Aunque Zamzami et al. sugieren que la liberación de citocromo c está mediada indirectamente por el poro PT en la membrana mitocondrial interna, [12] hay evidencia sólida que sugiere una implicación anterior del poro MAC en la membrana externa. [13] [14]

Otra teoría sugiere que las proteínas Rho desempeñan un papel en la activación de Bcl-2, Mcl-1 y Bid. La inhibición de Rho reduce la expresión de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Mcl-1 y aumenta los niveles de proteína proapoptótica Bid, pero no tuvo efecto en los niveles de Bax o FLIP. La inhibición de Rho induce la apoptosis dependiente de caspasa-9 y caspasa-3 de células endoteliales humanas cultivadas. [15]

Lugar de acción

Estas proteínas se localizan en la membrana mitocondrial externa de la célula animal, donde se cree que forman un complejo con la porina del canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC). La interacción de Bcl-2 con VDAC1 o con péptidos derivados de VDAC3 protege contra la muerte celular al inhibir la liberación de citocromo c. Se demostró una interacción directa de Bcl-2 con VDAC purificado reconstituido en bicapa, en la que Bcl-2 disminuye la conductancia del canal. [16]

Dentro de las mitocondrias se encuentran factores apoptógenos (citocromo c, homólogo de Smac/Diablo , Omi) que si se liberan activan a los ejecutores de la apoptosis, las caspasas . [17] Dependiendo de su función, una vez activadas, las proteínas Bcl-2 promueven la liberación de estos factores o los mantienen secuestrados en las mitocondrias. Mientras que las proapoptóticas Bak y/o Bax activadas formarían MAC y mediarían la liberación de citocromo c, la antiapoptótica Bcl-2 la bloquearía, posiblemente a través de la inhibición de Bax y/o Bak. [18]

Las proteínas de la familia Bcl-2 también están presentes en la envoltura perinuclear y están ampliamente distribuidas en muchos tejidos corporales. Su capacidad para formar poros oligoméricos en bicapas lipídicas artificiales ha sido documentada, pero la importancia fisiológica de la formación de poros no está clara. Cada una de estas proteínas tiene propiedades distintivas, incluido cierto grado de selectividad iónica. [19]

Reacción de transporte

La reacción de transporte generalizada propuesta para los miembros de la familia Bcl-2 oligoméricos incrustados en la membrana es:

citocromo c (espacio intermembrana mitocondrial) ⇌ citocromo c (citoplasma)

Familia exclusiva BH3

El subconjunto BH3-only de la familia de proteínas Bcl-2 contiene solo un dominio BH3. Los miembros BH3-only desempeñan un papel clave en la promoción de la apoptosis. Los miembros de la familia BH3-only son Bim, Bid, BAD y otros. Varios estímulos apoptóticos inducen la expresión y/o activación de miembros específicos de la familia BH3-only, que se translocan a las mitocondrias e inician la apoptosis dependiente de Bax/Bak. [20]

Ejemplos

Las proteínas que se sabe que contienen estos dominios incluyen Bcl-2 de vertebrados (isoformas alfa y beta) y Bcl-x (isoformas Bcl-x(L).

Véase también

Referencias

  1. ^ Muchmore SW, Sattler M, Liang H, et al. (mayo de 1996). "Estructura de rayos X y RMN de Bcl-xL humano, un inhibidor de la muerte celular programada". Nature . 381 (6580): 335–41. Bibcode :1996Natur.381..335M. doi :10.1038/381335a0. hdl : 10220/8302 . PMID  8692274. S2CID  4279148.
  2. ^ Youle, Richard J.; Strasser, Andreas (2008). "La familia de proteínas BCL-2: actividades opuestas que median la muerte celular". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 9 (1): 47–59. doi :10.1038/nrm2308. PMID  18097445. S2CID  7033834.
  3. ^ Banjara, Suresh; Suraweera, Chathura D.; Hinds, Mark G.; Kvansakul, Marc (12 de enero de 2020). "La familia Bcl-2: orígenes antiguos, estructuras conservadas y mecanismos divergentes". Biomolecules . 10 (1): 128. doi : 10.3390/biom10010128 . PMC 7022251 . PMID  31940915. 
  4. ^ Heckmeier, Philipp J.; Ruf, Jeannette; Rochereau, Charlotte; Hamm, Peter (27 de febrero de 2024). "Mil millones de años de evolución se manifiestan en la dinámica de proteínas en nanosegundos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 121 (10). arXiv : 2309.06298 . doi :10.1073/pnas.2318743121. PMID  38412135.
  5. ^ Chao DT, Korsmeyer SJ (1998). "Familia BCL-2: reguladores de la muerte celular". Annu. Rev. Immunol . 16 : 395–419. doi :10.1146/annurev.immunol.16.1.395. PMID  9597135.
  6. ^ Muchmore, SW; Sattler, M.; Liang, H.; Meadows, RP; Harlan, JE; Yoon, HS; Nettesheim, D.; Chang, BS; Thompson, CB (23 de mayo de 1996). "Estructura de rayos X y RMN de Bcl-xL humano, un inhibidor de la muerte celular programada". Nature . 381 (6580): 335–341. Bibcode :1996Natur.381..335M. doi :10.1038/381335a0. hdl : 10220/8302 . ISSN  0028-0836. PMID  8692274. S2CID  4279148.
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  8. ^ Vaux DL (1993). "Un momento de auge para la necrobiología". Curr. Biol . 3 (12): 877–878. Bibcode :1993CBio....3..877V. doi :10.1016/0960-9822(93)90223-B. PMID  15335822. S2CID  9638716.
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  19. ^ Antonsson, B.; Montessuit, S.; Lauper, S.; Eskes, R.; Martinou, JC (15 de enero de 2000). "La oligomerización de Bax es necesaria para la actividad de formación de canales en liposomas y para desencadenar la liberación de citocromo c de las mitocondrias". The Biochemical Journal . 345 (2): 271–278. doi :10.1042/0264-6021:3450271. ISSN  0264-6021. PMC 1220756 . PMID  10620504. 
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