Esfingolípido
Familia de compuestos químicos
Estructuras generales de los esfingolípidos

Los esfingolípidos son una clase de lípidos que contienen una estructura principal de bases esfingoides, que son un conjunto de aminoalcoholes alifáticos que incluyen esfingosina . Fueron descubiertos en extractos de cerebro en la década de 1870 y recibieron el nombre de la esfinge mitológica debido a su naturaleza enigmática. [1] [2] Estos compuestos juegan papeles importantes en la transducción de señales y el reconocimiento celular . [3] Las esfingolipidosis , o trastornos del metabolismo de los esfingolípidos, tienen un impacto particular en el tejido neuronal . Un esfingolípido con un grupo hidroxilo terminal es una ceramida . Otros grupos comunes unidos al átomo de oxígeno terminal incluyen fosfocolina , produciendo una esfingomielina , y varios monómeros o dímeros de azúcar , produciendo cerebrósidos y globósidos , respectivamente. Los cerebrósidos y los globósidos se conocen colectivamente como glucoesfingolípidos .

Estructura

Las bases de cadena larga, a veces simplemente conocidas como bases esfingoides, son los primeros productos no transitorios de la síntesis de novo de esfingolípidos tanto en levaduras como en mamíferos. Estos compuestos, conocidos específicamente como fitoesfingosina y dihidroesfingosina (también conocida como esfinganina, [4] aunque este término es menos común), son principalmente compuestos C 18 , con niveles algo más bajos de bases C 20. [5] Las ceramidas y los glicoesfingolípidos son derivados N -acilados de estos compuestos. [6]

La cadena principal de esfingosina está unida por enlace O a un grupo de cabeza (generalmente) cargado, como etanolamina , serina o colina . [ cita requerida ]

La cadena principal también está unida mediante amida a un grupo acilo , como un ácido graso . [ cita requerida ]

Tipos

Los esfingolípidos simples, que incluyen las bases esfingoides y las ceramidas, constituyen los primeros productos de las vías sintéticas de los esfingolípidos.

  • Las bases esfingoides son los componentes básicos de todos los esfingolípidos. Las principales bases esfingoides de los mamíferos son la dihidroesfingosina y la esfingosina, mientras que la dihidroesfingosina y la fitoesfingosina son las principales bases esfingoides de la levadura. [7] [8] La esfingosina, la dihidroesfingosina y la fitoesfingosina pueden estar fosforiladas.
  • Las ceramidas , como clase general, son bases esfingoides N -aciladas que carecen de grupos de cabeza adicionales.
    • La dihidroceramida se produce por N -acilación de la dihidroesfingosina. La dihidroceramida se encuentra tanto en levaduras como en mamíferos.
    • La ceramida se produce en los sistemas de los mamíferos mediante la desaturación de la dihidroceramida por la dihidroceramida desaturasa 1 (DES1). Esta molécula altamente bioactiva también puede fosforilarse para formar ceramida-1-fosfato.
    • La fitoceramida se produce en la levadura por hidroxilación de dihidroceramida en C-4.

Los esfingolípidos complejos pueden formarse mediante la adición de grupos de cabeza a la ceramida o fitoceramida:

Metabolismo de los esfingolípidos en los mamíferos

La síntesis de novo de esfingolípidos comienza con la formación de 3-ceto-dihidroesfingosina por la serina palmitoiltransferasa . [9] Los sustratos preferidos para esta reacción son palmitoil-CoA y serina . Sin embargo, estudios han demostrado que la serina palmitoiltransferasa tiene cierta actividad hacia otras especies de acil-CoA graso [10] y aminoácidos alternativos [11] y recientemente se ha revisado la diversidad de bases esfingoides. [12] A continuación, la 3-ceto-dihidroesfingosina se reduce para formar dihidroesfingosina. La dihidroesfingosina es acilada por una de las seis (dihidro)-ceramida sintasa, CerS -originalmente denominada LASS- para formar dihidroceramida. [13] Las seis enzimas CerS tienen diferente especificidad para los sustratos de acil-CoA , lo que resulta en la generación de dihidroceramidas con diferentes longitudes de cadena (que van desde C14 a C26). Luego, las dihidroceramidas se desaturan para formar ceramida. [14]

Vías metabólicas de diversas formas de esfingolípidos. Las esfingolipidosis se etiquetan en las etapas correspondientes en las que son deficientes.

La ceramida generada de novo es el eje central de la red de esfingolípidos y posteriormente tiene varios destinos. Puede ser fosforilada por la ceramida quinasa para formar ceramida-1-fosfato. Alternativamente, puede ser glicosilada por la glucosilceramida sintasa o la galactosilceramida sintasa. Además, puede convertirse en esfingomielina mediante la adición de un grupo de cabeza de fosforilcolina por la esfingomielina sintasa . El diacilglicerol se genera mediante este proceso. Finalmente, la ceramida puede ser degradada por una ceramidasa para formar esfingosina . La esfingosina puede ser fosforilada para formar esfingosina-1-fosfato. Esta puede ser desfosforilada para reformar esfingosina. [15]

Las vías de degradación permiten la reversión de estos metabolitos a ceramida. Los glicoesfingolípidos complejos se hidrolizan a glucosilceramida y galactosilceramida. Estos lípidos son luego hidrolizados por beta-glucosidasas y beta-galactosidasas para regenerar la ceramida. De manera similar, la esfingomielina puede ser degradada por la esfingomielinasa para formar ceramida. [ cita requerida ]

La única vía por la que los esfingolípidos se convierten en no esfingolípidos es a través de la esfingosina-1-fosfato liasa, que forma fosfato de etanolamina y hexadecenal. [16]

Funciones de los esfingolípidos de los mamíferos

Se cree comúnmente que los esfingolípidos protegen la superficie celular contra factores ambientales dañinos al formar una capa externa mecánicamente estable y químicamente resistente de la bicapa lipídica de la membrana plasmática . Se descubrió que ciertos glicoesfingolípidos complejos estaban involucrados en funciones específicas, como el reconocimiento celular y la señalización . El reconocimiento celular depende principalmente de las propiedades físicas de los esfingolípidos, mientras que la señalización involucra interacciones específicas de las estructuras de glicano de los glicoesfingolípidos con lípidos similares presentes en células vecinas o con proteínas . [ cita requerida ]

Recientemente, se ha demostrado que los metabolitos simples de los esfingolípidos , como la ceramida y la esfingosina-1-fosfato , son mediadores importantes en las cascadas de señalización implicadas en la apoptosis , la proliferación , las respuestas al estrés, la necrosis , la inflamación , la autofagia , la senescencia y la diferenciación . [17] [18] [19] [20] [21] Los lípidos basados ​​en ceramida se autoagregan en las membranas celulares y forman fases separadas menos fluidas que los fosfolípidos a granel. Estos microdominios basados ​​en esfingolípidos, o " balsas lipídicas ", se propusieron originalmente para clasificar las proteínas de membrana a lo largo de las vías celulares de transporte de membrana. En la actualidad, la mayoría de las investigaciones se centran en la función organizadora durante la transducción de señales. [22]

Los esfingolípidos se sintetizan en una vía que comienza en el RE y se completa en el aparato de Golgi , pero estos lípidos se enriquecen en la membrana plasmática y en los endosomas , donde realizan muchas de sus funciones. [23] El transporte se produce a través de vesículas y transporte monomérico en el citosol . Los esfingolípidos están prácticamente ausentes de las mitocondrias y el RE , pero constituyen una fracción molar de 20-35 de los lípidos de la membrana plasmática. [24]

En animales de experimentación, la alimentación con esfingolípidos inhibe la carcinogénesis del colon , reduce el colesterol LDL y eleva el colesterol HDL . [25]

Otros esfingolípidos

Los esfingolípidos son universales en eucariotas pero son raros en bacterias y arqueas , lo que significa que son evolutivamente muy antiguos. Las bacterias que producen esfingolípidos se encuentran en algunos miembros del grupo superfilo FCB ( Sphingobacteria ), particularmente la familia Sphingomonadaceae , algunos miembros de Bdellovibrionota y algunos miembros de Myxococcota . [26]

Esfingolípidos de levadura

Debido a la increíble complejidad de los sistemas de los mamíferos, las levaduras se utilizan a menudo como organismo modelo para desarrollar nuevas vías. Estos organismos unicelulares suelen ser más manejables genéticamente que las células de los mamíferos, y existen bibliotecas de cepas que ofrecen cepas que albergan casi cualquier deleción simple de marco de lectura abierto no letal . Las dos levaduras más utilizadas son Saccharomyces cerevisiae y Schizosaccharomyces pombe , aunque también se realizan investigaciones en la levadura patógena Candida albicans . [ cita requerida ]

Además de las importantes funciones estructurales de los esfingolípidos complejos (inositol fosforilceramida y sus derivados manosilados), las bases esfingoides fitoesfingosina y dihidroesfingosina (esfinganina) desempeñan papeles vitales de señalización en S. cerevisiae . Estos efectos incluyen la regulación de la endocitosis , la proteólisis dependiente de ubiquitina (y, por lo tanto, la regulación de la absorción de nutrientes [27] ), la dinámica del citoesqueleto , el ciclo celular , la traducción , la modificación postraduccional de proteínas y la respuesta al estrés térmico. [28] Además, recientemente se ha descrito la modulación del metabolismo de los esfingolípidos por la señalización del fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato a través de Slm1p y Slm2p y la calcineurina . [29] Además, se ha demostrado una interacción a nivel de sustrato entre la síntesis de esfingolípidos complejos y el ciclo del fosfatidilinositol 4-fosfato por la fosfatidilinositol quinasa Stt4p y la fosfatasa lipídica Sac1p. [30]

Esfingolípidos vegetales

Las plantas superiores contienen una variedad más amplia de esfingolípidos que los animales y los hongos. [ cita requerida ]

Trastornos

Existen varios trastornos del metabolismo de los esfingolípidos, conocidos como esfingolipidosis . Los principales miembros de este grupo son la enfermedad de Niemann-Pick , la enfermedad de Fabry , la enfermedad de Krabbe , la enfermedad de Gaucher , la enfermedad de Tay-Sachs y la leucodistrofia metacromática . Por lo general, se heredan de forma autosómica recesiva , pero la enfermedad de Fabry está ligada al cromosoma X. En conjunto, las esfingolipidosis tienen una incidencia de aproximadamente 1 en 10.000, pero sustancialmente más en ciertas poblaciones como los judíos asquenazíes . La terapia de reemplazo enzimático está disponible para tratar principalmente la enfermedad de Fabry y la enfermedad de Gaucher , y las personas con estos tipos de esfingolipidosis pueden vivir hasta bien entrada la edad adulta. Los otros tipos son generalmente fatales entre los 1 y los 5 años de edad para las formas infantiles, pero la progresión puede ser leve para las formas de inicio juvenil o adulto. [ cita requerida ]

Los esfingolípidos también se han relacionado con la proteína frataxina (Fxn), cuya deficiencia está asociada con la ataxia de Friedreich (FRDA). La pérdida de Fxn en el sistema nervioso de ratones también activa una vía hierro/esfingolípido/PDK1/Mef2, lo que indica que el mecanismo está conservado evolutivamente. Además, los niveles de esfingolípidos y la actividad de PDK1 también aumentan en los corazones de los pacientes con FRDA, lo que sugiere que una vía similar se ve afectada en la FRDA. [31] Otras investigaciones han demostrado que la acumulación de hierro en los sistemas nerviosos de las moscas mejora la síntesis de esfingolípidos, que a su vez activa la proteína quinasa dependiente de 3-fosfoinosítido-1 (Pdk1) y el factor potenciador de miocitos-2 (Mef2) para desencadenar la neurodegeneración de los fotorreceptores adultos. [32]

Los esfingolípidos desempeñan un papel clave en la supervivencia neuronal en la enfermedad de Parkinson (EP) y su alteración de la vía catabólica en el cerebro está parcialmente representada en el líquido cefalorraquídeo y los tejidos sanguíneos (Tabla 1) y tienen potencial diagnóstico. [33]

Imágenes adicionales

Véase también

Referencias

  1. ^ Chun J, Hartung HP (2010). "Mecanismo de acción del fingolimod oral (FTY720) en la esclerosis múltiple". Neurofarmacología clínica . 33 (2): 91–101. doi :10.1097/wnf.0b013e3181cbf825. PMC  2859693 . PMID  20061941.
  2. ^ Schnaar, Ronald L.; Sandhoff, Roger; Tiemeyer, Michael; Kinoshita, Taroh (2022), Varki, Ajit; Cummings, Richard D.; Esko, Jeffrey D.; Stanley, Pamela (eds.), "Glicoesfingolípidos", Essentials of Glycobiology (4.ª ed.), Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press, ISBN 978-1-62182-421-3, PMID  35536927 , consultado el 10 de septiembre de 2024
  3. ^ Harayama, Takeshi; Riezman, Howard (mayo de 2018). "Entendiendo la diversidad de la composición lipídica de la membrana". Nature Reviews. Biología celular molecular . 19 (5): 281–296. doi :10.1038/nrm.2017.138. ISSN  1471-0080. PMID  29410529.
  4. ^ |SIGMA&N5=SEARCH_CONCAT_PNO|BRAND_KEY&F=SPEC Página del producto en Sigma Aldrich
  5. ^ Dickson RC (1998). "Funciones de los esfingolípidos en Saccharomyces cerevisiae: comparación con los mamíferos". Revisión anual de bioquímica . 67 : 27–48. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.27 . PMID  9759481.
  6. ^ Se ofrece una revisión breve y muy comprensible en Gunstone, F. (1996) Fatty Acid and Lipid Chemistry , pp 43-44. Blackie Academic and Professional. ISBN 0-7514-0253-2 
  7. ^ Dickson RC (mayo de 2008). "Serie de revisiones temáticas: esfingolípidos. Nuevos conocimientos sobre el metabolismo y la función de los esfingolípidos en la levadura en ciernes". Journal of Lipid Research . 49 (5): 909–21. doi : 10.1194/jlr.R800003-JLR200 . PMC 2311445 . PMID  18296751. 
  8. ^ Bartke N, Hannun YA (abril de 2009). "Esfingolípidos bioactivos: metabolismo y función". Journal of Lipid Research . 50 Suppl (Supl): S91-6. doi : 10.1194/jlr.R800080-JLR200 . PMC 2674734 . PMID  19017611. 
  9. ^ Merrill AH (diciembre de 1983). "Caracterización de la actividad de la serina palmitoiltransferasa en células de ovario de hámster chino". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo lipídico . 754 (3): 284–91. doi :10.1016/0005-2760(83)90144-3. PMID  6652105.
  10. ^ Merrill AH, Williams RD (febrero de 1984). "Utilización de diferentes tioésteres de acil-CoA graso por la serina palmitoiltransferasa del cerebro de rata". Journal of Lipid Research . 25 (2): 185–8. doi : 10.1016/S0022-2275(20)37838-X . PMID  6707526.
  11. ^ Zitomer NC, Mitchell T, Voss KA, Bondy GS, Pruett ST, Garnier-Amblard EC, Liebeskind LS, Park H, Wang E, Sullards MC, Merrill AH, Riley RT (febrero de 2009). "La inhibición de la ceramida sintasa por la fumonisina B1 provoca la acumulación de 1-desoxiesfinganina: una nueva categoría de bases 1-desoxiesfingoides bioactivas y 1-desoxidihidroceramidas biosintetizadas por líneas celulares de mamíferos y animales". The Journal of Biological Chemistry . 284 (8): 4786–95. doi : 10.1074/jbc.M808798200 . PMC 2643501 . PMID  19095642. 
  12. ^ Pruett ST, Bushnev A, Hagedorn K, Adiga M, Haynes CA, Sullards MC, Liotta DC, Merrill AH (agosto de 2008). "Biodiversidad de bases esfingoides ("esfingosinas") y aminoalcoholes relacionados". Revista de investigación de lípidos . 49 (8): 1621–39. doi : 10.1194/jlr.R800012-JLR200 . PMC 2444003 . PMID  18499644. 
  13. ^ Pewzner-Jung Y, Ben-Dor S, Futerman AH (septiembre de 2006). "¿Cuándo las Lasses (genes que aseguran la longevidad) se convierten en CerS (ceramida sintasas)?: Perspectivas sobre la regulación de la síntesis de ceramidas". The Journal of Biological Chemistry . 281 (35): 25001–5. doi : 10.1074/jbc.R600010200 . PMID  16793762.
  14. ^ Causeret C, Geeraert L, Van der Hoeven G, Mannaerts GP, Van Veldhoven PP (octubre de 2000). "Caracterización adicional de la dihidroceramida desaturasa de rata: distribución tisular, localización subcelular y especificidad del sustrato". Lípidos . 35 (10): 1117–25. doi :10.1007/s11745-000-0627-6. PMID  11104018. S2CID  3962533.
  15. ^ Hannun YA, Obeid LM (febrero de 2008). "Principios de la señalización lipídica bioactiva: lecciones de los esfingolípidos". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 9 (2): 139–50. doi :10.1038/nrm2329. PMID  18216770. S2CID  8692993.
  16. ^ Bandhuvula P, Saba JD (mayo de 2007). "Esfingosina-1-fosfato liasa en inmunidad y cáncer: silenciando la sirena". Tendencias en medicina molecular . 13 (5): 210–7. doi :10.1016/j.molmed.2007.03.005. PMID  17416206.
  17. ^ Hannun YA, Obeid LM (julio de 2002). "El universo centrado en ceramidas de la regulación celular mediada por lípidos: encuentros de estrés de tipo lipídico". The Journal of Biological Chemistry . 277 (29): 25847–50. doi : 10.1074/jbc.R200008200 . PMID  12011103.
  18. ^ Spiegel S, Milstien S (julio de 2002). "Esfingosina 1-fosfato, una molécula clave en la señalización celular". The Journal of Biological Chemistry . 277 (29): 25851–4. doi : 10.1074/jbc.R200007200 . PMID  12011102.
  19. ^ Lavieu G, Scarlatti F, Sala G, Carpentier S, Levade T, Ghidoni R, Botti J, Codogno P (marzo de 2006). "Regulación de la autofagia por la esfingosina quinasa 1 y su papel en la supervivencia celular durante la carencia de nutrientes". The Journal of Biological Chemistry . 281 (13): 8518–27. doi : 10.1074/jbc.M506182200 . PMID  16415355.
  20. ^ Venable ME, Lee JY, Smyth MJ, Bielawska A, Obeid LM (diciembre de 1995). "El papel de la ceramida en la senescencia celular". The Journal of Biological Chemistry . 270 (51): 30701–8. doi : 10.1074/jbc.270.51.30701 . PMID  8530509.
  21. ^ Snider AJ, Orr Gandy KA, Obeid LM (junio de 2010). "Esfingosina quinasa: papel en la regulación de los mediadores esfingolípidos bioactivos en la inflamación". Biochimie . 92 (6): 707–15. doi :10.1016/j.biochi.2010.02.008. PMC 2878898 . PMID  20156522. 
  22. ^ Brown DA, London E (junio de 2000). "Estructura y función de las balsas de membrana ricas en esfingolípidos y colesterol". The Journal of Biological Chemistry . 275 (23): 17221–4. doi : 10.1074/jbc.R000005200 . PMID  10770957.
  23. ^ Futerman AH (diciembre de 2006). "Tráfico intracelular de esfingolípidos: relación con la biosíntesis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1758 (12): 1885–92. doi : 10.1016/j.bbamem.2006.08.004 . PMID  16996025.
  24. ^ van Meer G, Lisman Q (julio de 2002). "Transporte de esfingolípidos: balsas y translocadores". The Journal of Biological Chemistry . 277 (29): 25855–8. doi : 10.1074/jbc.R200010200 . PMID  12011105.
  25. ^ Vesper H, Schmelz EM, Nikolova-Karakashian MN, Dillehay DL, Lynch DV, Merrill AH (julio de 1999). "Esfingolípidos en los alimentos y la importancia emergente de los esfingolípidos para la nutrición". The Journal of Nutrition . 129 (7): 1239–50. doi : 10.1093/jn/129.7.1239 . PMID  10395583.
  26. ^ Heaver, SL; Johnson, EL; Ley, RE (junio de 2018). "Esfingolípidos en interacciones entre el huésped y el microbio" (PDF) . Current Opinion in Microbiology . 43 : 92–99. doi :10.1016/j.mib.2017.12.011. PMID  29328957. S2CID  26181993.
  27. ^ Chung N, Mao C, Heitman J, Hannun YA, Obeid LM (septiembre de 2001). "Fitoesfingosina como inhibidor específico del crecimiento y la importación de nutrientes en Saccharomyces cerevisiae". The Journal of Biological Chemistry . 276 (38): 35614–21. doi : 10.1074/jbc.m105653200 . PMID  11468289.
  28. ^ Cowart LA, Obeid LM (marzo de 2007). "Esfingolípidos de levadura: desarrollos recientes en la comprensión de la biosíntesis, regulación y función". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1771 (3): 421–31. doi :10.1016/j.bbalip.2006.08.005. PMC 1868558. PMID  16997623 . 
  29. ^ Dickson RC (mayo de 2008). "Serie de revisiones temáticas: esfingolípidos. Nuevos conocimientos sobre el metabolismo y la función de los esfingolípidos en la levadura en ciernes". Journal of Lipid Research . 49 (5): 909–21. doi : 10.1194/jlr.R800003-JLR200 . PMC 2311445 . PMID  18296751. 
  30. ^ Brice SE, Alford CW, Cowart LA (marzo de 2009). "Modulación del metabolismo de los esfingolípidos por la fosfatasa de fosfatidilinositol-4-fosfato Sac1p a través de la regulación del fosfatidilinositol en Saccharomyces cerevisiae". The Journal of Biological Chemistry . 284 (12): 7588–96. doi : 10.1074/jbc.M808325200 . PMC 2658053 . PMID  19139096. 
  31. ^ Chen K, Ho TS, Lin G, Tan KL, Rasband MN, Bellen HJ (noviembre de 2016). "La pérdida de frataxina activa la vía hierro/esfingolípido/PDK1/Mef2 en mamíferos". eLife . 5 . doi : 10.7554/eLife.20732 . PMC 5130293 . PMID  27901468. 
  32. ^ Chen K, Lin G, Haelterman NA, Ho TS, Li T, Li Z, Duraine L, Graham BH, Jaiswal M, Yamamoto S, Rasband MN, Bellen HJ (junio de 2016). "La pérdida de frataxina induce toxicidad por hierro, síntesis de esfingolípidos y activación de Pdk1/Mef2, lo que conduce a la neurodegeneración". eLife . 5 . doi : 10.7554/eLife.16043 . PMC 4956409 . PMID  27343351. 
  33. ^ Esfandiary, Ali; Finkelstein, David Isaac; Voelcker, Nicolas Hans; Rudd, David (15 de abril de 2022). "Vía clínica de los esfingolípidos en la enfermedad de Parkinson: de la GCase al descubrimiento de biomarcadores integrados". Cells . 11 (8): 1353. doi : 10.3390/cells11081353 . ISSN  2073-4409. PMC 9028315 . PMID  35456032. 
  • Esfingolípidos en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Laurila, Pirkka-Pekka; et al. (diciembre de 2022). "Los esfingolípidos se acumulan en el músculo envejecido y su reducción contrarresta la sarcopenia" . Nature Aging . 2 (12): 1159–1175. doi :10.1038/s43587-022-00309-6. ISSN  2662-8465. PMID  37118545. S2CID  254819305.
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