Inmunología del cáncer

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La inmunología del cáncer ( inmuno-oncología ) es una rama interdisciplinaria de la biología y una subdisciplina de la inmunología que se ocupa de comprender el papel del sistema inmunológico en la progresión y el desarrollo del cáncer ; la aplicación más conocida es la inmunoterapia del cáncer , que utiliza el sistema inmunológico como tratamiento para el cáncer. La inmunovigilancia y la inmunoedición del cáncer se basan en la protección contra el desarrollo de tumores en sistemas animales y (ii) la identificación de objetivos para el reconocimiento inmunológico del cáncer humano.

La inmunología del cáncer es una rama interdisciplinaria de la biología que estudia el papel del sistema inmunológico en la progresión y el desarrollo del cáncer ; la aplicación más conocida es la inmunoterapia del cáncer , en la que se utiliza el sistema inmunológico para tratar el cáncer. ^{[1] [2]} La inmunovigilancia del cáncer es una teoría formulada en 1957 por Burnet y Thomas, quienes propusieron que los linfocitos actúan como centinelas al reconocer y eliminar las células transformadas que surgen continuamente y que se encuentran en estado naciente . ^{[3] [4]} La inmunovigilancia del cáncer parece ser un importante proceso de protección del huésped que disminuye las tasas de cáncer mediante la inhibición de la carcinogénesis y el mantenimiento de la homeostasis celular regular . ^[5] También se ha sugerido que la inmunovigilancia funciona principalmente como un componente de un proceso más general de inmunoedición del cáncer. ^[3]

Los tumores pueden expresar antígenos tumorales que son reconocidos por el sistema inmunológico y pueden inducir una respuesta inmunitaria. ^[6] Estos antígenos tumorales son TSA (antígeno específico del tumor) o TAA (antígeno asociado al tumor). ^[7]

Los antígenos específicos de tumores (TSA) son antígenos que solo se encuentran en las células tumorales. ^[7] Los TSA pueden ser productos de oncovirus como las proteínas E6 y E7 del virus del papiloma humano , que se encuentran en el carcinoma cervical , o la proteína EBNA-1 del VEB , que se encuentra en las células del linfoma de Burkitt . ^{​​[8] [9]} Otro ejemplo de TSA son los productos anormales de oncogenes mutados (por ejemplo, la proteína Ras ) y antioncogenes (por ejemplo , p53 ). ^[10]

Los antígenos asociados a tumores (TAA) están presentes en células sanas, pero por alguna razón también se presentan en células tumorales. ^[7] Sin embargo, difieren en cantidad, lugar o período de tiempo de expresión. ^[11] Los antígenos oncofetales son antígenos asociados a tumores expresados ​​por células embrionarias y por tumores. ^[12] Ejemplos de antígenos oncofetales son AFP (α-fetoproteína), producida por carcinoma hepatocelular , o CEA (antígeno carcinoembrionario), que se presenta en cáncer de ovario y colon. ^{[13] [14]} Otros antígenos asociados a tumores son HER2/neu, EGFR o MAGE-1. ^{[15] [16] [17]}

La inmunoedición del cáncer es un proceso en el que el sistema inmunitario interactúa con las células tumorales. Consta de tres fases: eliminación, equilibrio y escape. Estas fases suelen denominarse "las tres E" de la inmunoedición del cáncer. Tanto el sistema inmunitario adaptativo como el innato participan en la inmunoedición. ^[18]

En la fase de eliminación, la respuesta inmunitaria conduce a la destrucción de las células tumorales y, por tanto, a la supresión del tumor. Sin embargo, algunas células tumorales pueden adquirir más mutaciones, cambiar sus características y evadir el sistema inmunitario. Estas células pueden entrar en la fase de equilibrio, en la que el sistema inmunitario no reconoce todas las células tumorales, pero al mismo tiempo el tumor no crece. Esta condición puede conducir a la fase de escape, en la que el tumor gana dominio sobre el sistema inmunitario, comienza a crecer y establece un entorno inmunosupresor. ^[19]

Como consecuencia de la inmunoedición, los clones de células tumorales menos sensibles al sistema inmunológico ganan dominio en el tumor con el tiempo, a medida que las células reconocidas son eliminadas. Este proceso puede considerarse similar a la evolución darwiniana, donde las células que contienen mutaciones prooncogénicas o inmunosupresoras sobreviven para transmitir sus mutaciones a las células hijas, que pueden mutar y sufrir una mayor presión selectiva. Esto da como resultado que el tumor esté formado por células con inmunogenicidad reducida y que difícilmente puedan eliminarse. ^[19] Se ha demostrado que este fenómeno ocurre como resultado de las inmunoterapias de pacientes con cáncer. ^[20]

• Las células T citotóxicas CD8+ son un elemento fundamental de la inmunidad antitumoral. Sus receptores TCR reconocen antígenos presentados por MHC clase I y cuando se unen, la célula Tc desencadena su actividad citotóxica . MHC I está presente en la superficie de todas las células nucleadas. Sin embargo, algunas células cancerosas reducen su expresión de MHC I y evitan ser detectadas por las células T citotóxicas. ^{[21] [22]} Esto puede hacerse por mutación del gen MHC I o por disminución de la sensibilidad a IFN-γ (que influye en la expresión superficial de MHC I). ^{[21] [23]} Las células tumorales también tienen defectos en la vía de presentación de antígenos, lo que conduce a una regulación negativa de las presentaciones de antígenos tumorales. Los defectos se encuentran, por ejemplo, en el transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP) o tapasina . ^[24] Por otro lado, una pérdida completa de MHC I es un desencadenante para las células NK . ^[25] Por lo tanto, las células tumorales mantienen una baja expresión de MHC I. ^[21]
• Otra forma de escapar de las células T citotóxicas es dejar de expresar moléculas esenciales para la coestimulación de las células T citotóxicas, como CD80 o CD86 . ^{[26] [27]}
• Las células tumorales expresan moléculas para inducir la apoptosis o inhibir los linfocitos T :
  • La expresión de FasL en su superficie puede inducir la apoptosis de los linfocitos T en las células tumorales mediante la interacción FasL-Fas. ^[28]
  • La expresión de PD-L1 en la superficie de las células tumorales conduce a la supresión de los linfocitos T por la interacción PD1 -PD-L1. ^[29]
• Las células tumorales han ganado resistencia a los mecanismos efectores de las células NK y de las células T CD8+ citotóxicas :
  • por pérdida de expresión génica o inhibición de moléculas de la vía de señal apoptótica: APAF1 , Caspasa 8 , proteína X asociada a Bcl-2 (bax) y antagonista homólogo asesino de Bcl-2 (bak). ^{[30] [31]}
  • por inducción de la expresión o sobreexpresión de moléculas antiapoptóticas: Bcl-2 , IAP o XIAP . ^{[32] [33]}

• La producción de TGF-β por las células tumorales y otras células (como las células supresoras derivadas de mieloides ) conduce a la conversión de células T CD4+ en células T reguladoras supresoras (Treg) ^[34] mediante una estimulación dependiente o independiente del contacto. En un tejido sano, las células Treg funcionales son esenciales para mantener la autotolerancia. Sin embargo, en un tumor, las células Treg forman un microambiente inmunosupresor. ^[35]
• Las células tumorales producen citocinas especiales (como el factor estimulante de colonias ) para producir células supresoras derivadas de mieloides . Estas células son una colección heterogénea de tipos celulares que incluyen precursores de células dendríticas , monocitos y neutrófilos . Las MDSC tienen efectos supresores sobre los linfocitos T , las células dendríticas y los macrófagos . Producen TGF-β e IL-10 inmunosupresores . ^{[36] [25]}
• Otro productor de TGF- β supresor e IL-10 son los macrófagos asociados a tumores , estos macrófagos tienen en su mayoría fenotipo de macrófagos M2 activados alternativamente . Su activación es promovida por citocinas TH tipo 2 (como IL-4 e IL-13 ). Sus principales efectos son la inmunosupresión, la promoción del crecimiento tumoral y la angiogénesis . ^[37]
• Las células tumorales tienen MHC clase I no clásico en su superficie, por ejemplo HLA-G . HLA-G es inductor de Treg, MDSC, polariza macrófagos en M2 activados alternativamente y tiene otros efectos inmunosupresores sobre las células inmunes. ^[38]

El sistema inmunológico es el factor clave en la lucha contra el cáncer. Como se ha descrito anteriormente en los mecanismos de evasión tumoral, las células tumorales modulan la respuesta inmunológica en su beneficio. Es posible mejorar la respuesta inmunológica para reforzar la inmunidad contra las células tumorales.

• Los anticuerpos monoclonales anti- CTLA4 y anti- PD-1 se denominan inhibidores del punto de control inmunitario :
  • El CTLA-4 es un receptor que se regula positivamente en la membrana de los linfocitos T activados. La interacción del CTLA-4 con el CD80 / 86 provoca la desactivación de los linfocitos T. Al bloquear esta interacción con un anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 podemos aumentar la respuesta inmunitaria. Un ejemplo de fármaco aprobado es el ipilimumab .
  • El PD-1 también es un receptor regulado positivamente en la superficie de los linfocitos T después de la activación. La interacción del PD-1 con el PD-L1 conduce a la desactivación o apoptosis . Los PD-L1 son moléculas que pueden ser producidas por células tumorales. El anticuerpo monoclonal anti-PD-1 bloquea esta interacción, lo que conduce a una mejora de la respuesta inmunitaria en los linfocitos T CD8+. Un ejemplo de fármaco contra el cáncer aprobado es el nivolumab . ^[39]
  • Célula T con receptor de antígeno quimérico
    • Estos receptores CAR son receptores diseñados genéticamente con sitios de unión específicos de tumores extracelulares y un dominio de señalización intracelular que permite la activación de los linfocitos T. ^[40]
  • Vacuna contra el cáncer
    • La vacuna puede estar compuesta de células tumorales muertas, antígenos tumorales recombinantes o células dendríticas incubadas con antígenos tumorales ( vacuna contra el cáncer basada en células dendríticas ) ^[41].

Obeid et al. ^[42] investigaron cómo la inducción de la muerte de células cancerosas inmunogénicas debería convertirse en una prioridad de la quimioterapia contra el cáncer. Su razonamiento fue que el sistema inmunológico podría desempeñar un papel a través de un "efecto espectador" en la erradicación de las células cancerosas resistentes a la quimioterapia. ^{[43] [44] [45] [2]} Sin embargo, todavía se necesita una investigación exhaustiva sobre cómo se desencadena la respuesta inmunológica contra las células tumorales moribundas. ^{[2] [46]}

Los profesionales en el campo han planteado la hipótesis de que "la muerte celular apoptótica es poco inmunogénica mientras que la muerte celular necrótica es verdaderamente inmunogénica". ^{[47] [48] [49]} Esto se debe quizás a que las células cancerosas que se erradican a través de una vía de muerte celular necrótica inducen una respuesta inmune al provocar la maduración de las células dendríticas, debido a la estimulación de la respuesta inflamatoria. ^{[50] [51]} Por otro lado, la apoptosis está relacionada con ligeras alteraciones dentro de la membrana plasmática que hacen que las células moribundas sean atractivas para las células fagocíticas. ^[52] Sin embargo, numerosos estudios en animales han demostrado la superioridad de la vacunación con células apoptóticas, en comparación con las células necróticas, para provocar respuestas inmunes antitumorales. ^{[53] [54] [55] [56] [57]}

Por ello, Obeid et al. ^[42] proponen que la forma en que mueren las células cancerosas durante la quimioterapia es vital. Las antraciclinas producen un entorno inmunogénico beneficioso. Los investigadores informan que al matar células cancerosas con este agente se estimula la captación y presentación por parte de las células dendríticas presentadoras de antígenos, lo que permite una respuesta de células T que puede reducir el tamaño de los tumores. Por lo tanto, la activación de las células T que destruyen tumores es crucial para el éxito de la inmunoterapia. ^{[2] [58]}

Sin embargo, los pacientes con cáncer avanzado e inmunosupresión han dejado a los investigadores ante un dilema sobre cómo activar sus células T. La forma en que las células dendríticas del huésped reaccionan y captan los antígenos tumorales para presentarlos a las células T CD4 ⁺ y CD8 ⁺ es la clave del éxito del tratamiento. ^{[2] [59]}

• Oncogenómica