Endotelina
Familia de las endotelinas
Identificadores
SímboloEndotelina
PfamPF00322
InterprofesionalIPR001928
PROSITIOPDOC00243
SCOP21edp / ALCANCE / SUPFAM
Superfamilia OPM147
Proteína OPM3 cm/h
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura
Endotelina 1
Identificadores
SímboloEDN1
Gen NCBI1906
HGNC3176
OMI131240
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_001955
Protección unificadaP05305
Otros datos
LugarCap. 6 pág. 23-pág. 24
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
Endotelina 2
Identificadores
SímboloEDN2
Gen NCBI1907
HGNC3177
OMI131241
Secuencia de referenciaNM_001956
Protección unificadaP20800
Otros datos
LugarCrónica 1, pág. 34
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DominiosInterprofesional
Endotelina 3
Identificadores
SímboloEDN3
HGNC3178
OMI131242
Secuencia de referenciaNM_000114
Protección unificadaP14138
Otros datos
LugarCrónica 20 q13.2-q13.3
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Las endotelinas son péptidos con receptores y efectos en muchos órganos del cuerpo. [1] [2] [3] La endotelina contrae los vasos sanguíneos y aumenta la presión arterial. Las endotelinas normalmente se mantienen en equilibrio mediante otros mecanismos, pero cuando se sobreexpresan , contribuyen a la presión arterial alta ( hipertensión ), enfermedades cardíacas y potencialmente otras enfermedades. [1] [4]

Las endotelinas son péptidos vasoconstrictores de 21 aminoácidos producidos principalmente en el endotelio y que tienen un papel clave en la homeostasis vascular . Las endotelinas están implicadas en enfermedades vasculares de varios sistemas orgánicos, incluidos el corazón, los pulmones, los riñones y el cerebro. [5] [6] A partir de 2018, las endotelinas siguen siendo objeto de una extensa investigación básica y clínica para definir sus funciones en varios sistemas orgánicos. [1] [7] [8] [9]

Etimología

Las endotelinas deben su nombre a su aislamiento en células endoteliales cultivadas . [1] [10]

Isoformas

Hay tres isoformas del péptido (identificado como ET-1, 2, 3), cada una codificada por un gen separado, con diferentes regiones de expresión y unión a al menos cuatro receptores de endotelina conocidos , ET A , ET B1 , ET B2 y ET C . [1] [11]

Los genes humanos para la endotelina-1 (ET-1), la endotelina-2 (ET-2) y la endotelina-3 (ET-3) se encuentran en los cromosomas 6, 1 y 20, respectivamente. [2]

Mecanismo de acción y función

La endotelina funciona a través de la activación de dos receptores acoplados a proteína G , el receptor de endotelina A y el receptor de endotelina B (ETA y ETB, respectivamente). [2] Estos dos subtipos de receptor de endotelina se distinguen en el laboratorio por el orden de su afinidad por los tres péptidos de endotelina: el receptor ETA es selectivo para ET-1, mientras que el receptor ETB tiene la misma afinidad por los tres péptidos ET. [2] Los dos tipos de receptor ET se distribuyen en diversas células y órganos , pero con diferentes niveles de expresión y actividad, lo que indica un sistema ET multiorgánico. [2] La mayoría de los receptores de endotelina en la corteza cerebral humana (~90%) son del subtipo ETB. [12]

La endotelina-1 es la sustancia química endógena más potente que afecta el tono vascular en los sistemas orgánicos. [2] [13] La secreción de endotelina-1 del endotelio vascular indica vasoconstricción e influye en el crecimiento y la supervivencia celular local. [ 13] La ET-1 se ha visto implicada en el desarrollo y la progresión de varias enfermedades cardiovasculares , como la aterosclerosis y la hipertensión . [13] La endotelina también tiene funciones en la mitogénesis , la supervivencia celular, la angiogénesis , el crecimiento óseo, la función de los nociceptores y los mecanismos de aparición del cáncer. [2] Clínicamente, los fármacos anti-ET se utilizan para tratar la hipertensión arterial pulmonar . [2] [13]

La endotelina-2 se diferencia de la endotelina-1 en dos aminoácidos y, en ocasiones, tiene la misma afinidad que la endotelina-1 por los receptores ETA y ETB. Los estudios han demostrado que la endotelina-2 desempeña un papel importante en la fisiología ovárica y podría influir en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca, la inmunología y el cáncer. [12]

Efectos fisiológicos

Las endotelinas son los vasoconstrictores más potentes conocidos. [1] [14] La sobreproducción de endotelinas en los pulmones puede causar hipertensión pulmonar , que fue tratable en investigaciones preliminares con bosentán , sitaxentan o ambrisentán . [1]

Las endotelinas participan en la función cardiovascular, la homeostasis de líquidos y electrolitos y los mecanismos neuronales en diversos tipos de células. [1] Los receptores de endotelina están presentes en los tres lóbulos hipofisarios [15] que muestran una mayor actividad metabólica cuando se exponen a ET-1 en la sangre o el sistema ventricular. [16]

La ET-1 contribuye a la disfunción vascular asociada con la enfermedad cardiovascular, particularmente la aterosclerosis y la hipertensión . [17] El receptor ET A para ET-1 se encuentra principalmente en las células del músculo liso vascular, mediando la vasoconstricción, mientras que el receptor ET B para ET-1 se encuentra principalmente en las células endoteliales, causando vasodilatación debido a la liberación de óxido nítrico . [17]

La unión de las plaquetas al receptor de células endoteliales LOX-1 provoca una liberación de endotelina, que induce disfunción endotelial . [18]

Importancia clínica

La distribución ubicua de los péptidos y receptores de endotelina implica la participación en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos entre diferentes sistemas orgánicos . [1] Entre las numerosas enfermedades que pueden ocurrir debido a la desregulación de la endotelina se encuentran:

En la resistencia a la insulina, los altos niveles de insulina en sangre dan lugar a un aumento de la producción y actividad de ET-1, que promueve la vasoconstricción y eleva la presión arterial . [22]

La ET-1 altera la captación de glucosa en los músculos esqueléticos de sujetos resistentes a la insulina, empeorando así la resistencia a la insulina . [23]

En una investigación preliminar, se demostró que la inyección de endotelina-1 en un ventrículo cerebral lateral estimula de forma potente el metabolismo de la glucosa en circuitos interconectados específicos del cerebro e induce convulsiones , lo que indica su potencial para diversos efectos neuronales en afecciones como la epilepsia . [24] Existen receptores para la endotelina-1 en las neuronas cerebrales , lo que indica un papel potencial en las funciones neuronales. [2]

Antagonistas

Los primeros antagonistas descubiertos para ET A fueron BQ123 y para ET B , BQ788 . [10] Un antagonista selectivo de ET A , ambrisentan fue aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en 2007, seguido por un antagonista más selectivo de ET A , sitaxentan , que luego fue retirado debido a efectos potencialmente letales en el hígado. [1] Bosentan fue un precursor de macitentan , que fue aprobado en 2013. [1]

Referencias

  1. ^ abcdefghijk Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, Southan C, Kohan DE, Pollock JS, et al. (abril de 2016). "Endotelina". Revisiones farmacológicas . 68 (2): 357–418. doi :10.1124/pr.115.011833. PMC  4815360 . PMID  26956245.
  2. ^ abcdefghijkl Kawanabe Y, Nauli SM (enero de 2011). "Endotelina". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 68 (2): 195-203. doi :10.1007/s00018-010-0518-0. PMC 3141212 . PMID  20848158. 
  3. ^ Kedzierski RM, Yanagisawa M (2001). "Sistema de endotelina: el arma de doble filo en la salud y la enfermedad". Revisión anual de farmacología y toxicología . 41 : 851–76. doi :10.1146/annurev.pharmtox.41.1.851. PMID  11264479.
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  5. ^ Agapitov AV, Haynes WG (marzo de 2002). "El papel de la endotelina en la enfermedad cardiovascular". Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System . 3 (1): 1–15. doi : 10.3317/jraas.2002.001 . PMID  11984741. S2CID  11382836.
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  7. ^ Kuang HY, Wu YH, Yi QJ, Tian J, Wu C, Shou WN, Lu TW (marzo de 2018). "La eficacia del antagonista del receptor de endotelina bosentan para la hipertensión arterial pulmonar asociada con cardiopatía congénita: una revisión sistemática y un metanálisis". Medicina . 97 (10): e0075. doi :10.1097/MD.0000000000010075. PMC 5882424 . PMID  29517668. 
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