Asparaginasa
Enzima utilizada como medicamento y en la fabricación de alimentos.

Asparaginasa
Datos clínicos
Nombres comercialesElspar, Spectrila, Rylaze, otros
Otros nombrescrisantaspasa, colaspasa, asparaginasa erwinia chrysanthemi (recombinante)-rywn
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682046
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D [1]
Vías de
administración		Intramuscular , intravenosa
Clase de drogaAgente antineoplásico
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica) [1]
  • CA : ℞-solo
  • Reino Unido : POM (sólo con receta médica) [2]
  • EE. UU .: ℞-sólo [3]
  • UE : Solo con receta médica [4] [5]
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
Vida media de eliminación39-49 horas (IM), 8-30 horas (IV)
Identificadores
  • L-asparagina amidohidrolasa de E. coli
Número CAS
  • 9015-68-3 controlarY
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 7347
Banco de medicamentos
  • DB00023 controlarY
Araña química
  • ninguno
UNIVERSIDAD
  • G4FQ3CKY5R
BARRIL
  • D02997 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID9037666
Tarjeta informativa de la ECHA100.029.774
Datos químicos y físicos
FórmulaC 1377 H 2208 N 382 O 442 S 17
Masa molar31 732 .06  g·mol −1
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La asparaginasa es una enzima que se utiliza como medicamento y en la fabricación de alimentos . [6] [7] Como medicamento, la L-asparaginasa se utiliza para tratar la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma linfoblástico (LBL). [6] Se administra mediante inyección en una vena o músculo . [6] También está disponible una versión pegilada . [8] En la fabricación de alimentos se utiliza para disminuir la acrilamida . [7]

Los efectos secundarios comunes cuando se usa mediante inyección incluyen reacciones alérgicas , pancreatitis , problemas de coagulación sanguínea, niveles altos de azúcar en sangre, problemas renales y disfunción hepática . [6] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [9] Como alimento, generalmente se reconoce como seguro . [7] La ​​asparaginasa actúa descomponiendo el aminoácido conocido como asparagina, sin el cual las células cancerosas no pueden producir proteínas . [6]

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes de la asparaginasa de Erwinia chrysanthemi (recombinante) incluyen pruebas hepáticas anormales, náuseas, dolor musculoesquelético, infección, fatiga, dolor de cabeza, neutropenia febril, pirexia, hemorragia (sangrado), estomatitis, dolor abdominal, disminución del apetito, hipersensibilidad al fármaco, hiperglucemia, diarrea, pancreatitis e hipocalemia. [10] [11] Los efectos secundarios más frecuentes de la asparaginasa de Erwinia chrysanthemi (recombinante) cuando se administra en combinación con quimioterapia para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico son pruebas hepáticas anormales, náuseas, dolor muscular y óseo y fatiga. [12]

La asparaginasa fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1978. [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] A menudo se elabora a partir de Escherichia coli ( E. coli ) o Erwinia chrysanthemi . [8] [14]

Desarrollo del fármaco

El desarrollo de JZP-458 como agente terapéutico para la leucemia linfoblástica aguda ha alcanzado hitos significativos a lo largo de los años. En 1963, se identificó a la asparaginasa (ASNasa) como un agente antileucémico eficaz, y se realizaron esfuerzos posteriores para aislarla de fuentes bacterianas y aumentar la producción para ensayos clínicos. [15] Las pruebas clínicas con ASNasa derivada de bacterias comenzaron en 1966, y en 1978, la ASNasa derivada de E. coli recibió la aprobación de los Estados Unidos para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. [16]

A medida que los investigadores profundizaron en los protocolos de tratamiento con ASNase, se hizo evidente que diferentes preparaciones de la enzima exhibían propiedades farmacocinéticas distintas, lo que requería esquemas de dosificación personalizados. [17] Esta constatación impulsó más ensayos clínicos para caracterizar los resultados bajo varios regímenes de tratamiento con ASNase. Posteriormente, la ASNase de E. coli pegilada fue aprobada en 1994 como tratamiento de segunda línea y más tarde en 2006 como tratamiento de primera línea para la leucemia linfoblástica aguda. [16] Otra variante de ASNase, ASNase Erwinia chrysantemi, obtuvo autorización para su uso en el Reino Unido en 1985 y obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. en 2011. [15]

Estos avances han influido significativamente en las estrategias y protocolos de tratamiento, como lo demuestran iniciativas como el Children's Oncology Group (COG) y el Erwinaze Master Treatment Protocol (EMTP). [16] El COG y el EMTP han contribuido al refinamiento y la optimización de la terapia con ASNasa para la leucemia linfoblástica aguda.

En general, los hitos en el desarrollo de la ASNasa para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda destacan el progreso logrado en la comprensión de las propiedades farmacocinéticas únicas de las diferentes preparaciones de ASNasa y la adaptación de los protocolos de tratamiento en consecuencia. La aprobación de la ASNasa de E. coli pegilada y la ASNasa de Erwinia chrysantemi ha ampliado las opciones terapéuticas disponibles para los pacientes con leucemia linfoblástica aguda. Las investigaciones y los ensayos clínicos en curso continúan avanzando en nuestro conocimiento y mejorando los resultados en el tratamiento de esta desafiante enfermedad.

Eficacia y seguridad en ensayos clínicos fase I

Se han realizado numerosos estudios clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de Erwinase en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. Una de las principales preocupaciones en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda es la aparición de eventos adversos (EA) asociados con la terapia con asparaginasa. Estos EA pueden variar de leves a graves y pueden incluir reacciones de hipersensibilidad, hepatotoxicidad, pancreatitis, trastornos de la coagulación y tromboembolia. Por lo tanto, comprender el perfil de seguridad de Erwinase es crucial para evaluar su balance general de beneficios y riesgos.

La principal medida de eficacia fue la demostración del logro y mantenimiento de una actividad de asparaginasa sérica nadir (NSAA) por encima del nivel de 0,1 U/mL. Los resultados del modelado y las simulaciones mostraron que para una dosis de 25 mg/m2 administrada por vía intramuscular cada 48 horas, la proporción de pacientes que mantuvo una NSAA ≥ 0,1 U/mL a las 48 horas después de una dosis de Rylaze fue del 93,6% (IC del 95% = 92,6%-94,6%). [18]

La evaluación de seguridad de JZP-458 en el ensayo clínico de fase I demostró un perfil de seguridad comparable al de otras asparaginasas. [19] [20] [21] En todos los niveles de dosis administrados (25 mg/m2 para la vía de administración intramuscular y 37,5 mg/m2 para la vía intravenosa), JZP-458 exhibió una tolerabilidad favorable sin ningún evento adverso inesperado (EA), EA graves o EA de grado 3 o superior. Entre los EA emergentes del tratamiento informados, las náuseas fueron las observadas con mayor frecuencia en dos o más voluntarios sanos dentro de cada cohorte de dosificación. [22]

En otro estudio se examinó la incidencia y la gravedad de los EA en una cohorte de 199 pacientes con leucemia linfoblástica aguda tratados con Erwinase. El estudio descubrió que los EA más comunes fueron reacciones alérgicas, pancreatitis, hepatotoxicidad y trastornos de la coagulación. Sin embargo, la mayoría de estos EA se pudieron controlar con estrategias de intervención y seguimiento adecuadas. [23]

Además, la incidencia de efectos adversos emergentes del tratamiento, en particular náuseas, coincide con el perfil de efectos secundarios esperado asociado con la terapia con asparaginasa. Las náuseas se han descrito como un evento adverso común en estudios previos que investigaron tratamientos basados ​​en asparaginasa. [24]

Por otra parte, un estudio afirmó que en ensayos clínicos, aproximadamente el 25% de los pacientes tratados con asparaginasa experimentaron reacciones de hipersensibilidad, y el 2% experimentó reacciones graves. La aparición del primer evento de hipersensibilidad se observó en un tiempo medio de 27 días después de la administración inicial de asparaginasa (Erwinia chrysanthemi) (recombinante)-rywn, con un rango de 1 a 171 días. Entre las reacciones notificadas, la erupción fue la observada con mayor frecuencia, presentándose en el 17% de los pacientes. Cabe destacar que ninguno de los pacientes experimentó una erupción grave. El tiempo medio desde la primera dosis hasta la aparición de la erupción fue de 33,5 días, con un rango de 1 a 127 días. [25]

Estos resultados aportan información valiosa sobre la seguridad del JZP-458 y respaldan su potencial como opción de tratamiento bien tolerado para la indicación en cuestión. Se justifican más investigaciones, incluidos ensayos clínicos a mayor escala, para confirmar estos hallazgos y evaluar la eficacia y seguridad generales del JZP-458 en una población de pacientes más amplia. [22]

Eficacia y seguridad en ensayos clínicos fase II y III

La eficacia se evaluó en el estudio JZP458-201 (NCT04145531), un ensayo multicéntrico, de múltiples cohortes y de etiqueta abierta en 102 pacientes con leucemia linfoblástica aguda o linfoma linfoblástico con hipersensibilidad a la asparaginasa derivada de E. coli como componente de un régimen quimioterapéutico con múltiples agentes. La mediana de edad fue de 10 años con un rango de 1 a 24 años. Los pacientes recibieron Rylaze por vía intramuscular en varias dosis. [26]

Tras el ciclo de tratamiento inicial con JZP-458, el porcentaje de pacientes que alcanzaron niveles de NSAA de al menos 0,1 UI/ml en 72 horas fue del 64 % (IC del 95 % = 47 %-82 %) en la cohorte 1a, del 91 % (IC del 95 % = 84 %-97 %) en la cohorte 1b y del 90 % (IC del 95 % = 81 %-98 %) en la cohorte 1c. En 48 horas, más del 95 % de los pacientes de cada cohorte alcanzaron niveles de NSAA de al menos 0,1 UI/ml. En concreto, en la cohorte 1a, el 97 % de los pacientes (IC del 95 % = 91 %-100 %) alcanzaron este nivel, mientras que en la cohorte 1b, el porcentaje fue del 99 % (IC del 95 % = 96 %-100 %) y en la cohorte 1c, del 96 % (IC del 95 % = 90 %-100 %). Estos hallazgos indican que la mayoría de los pacientes de todas las cohortes alcanzaron los niveles deseados de NSAA entre 48 y 72 horas después del inicio del tratamiento con JZP-458. [27]

Se realizó un estudio para investigar la seguridad y eficacia relacionadas con el tratamiento de fase II y III con JZP-458. [26] Del total de pacientes (n = 167), 124 individuos (74,3 %) experimentaron eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento, y entre ellos, 86 pacientes (51,5 %) presentaron EA de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento. Los EA no hematológicos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento más prevalentes incluyeron neutropenia febril (9,0 %), niveles elevados de alanina aminotransferasa (7,8 %) y náuseas (5,4 %). Los autores también afirmaron que, en total, 21 pacientes (12,6 %) interrumpieron el uso de JZP-458 debido a EA relacionados con el tratamiento. Las razones de la interrupción fueron pancreatitis (6,0 %), reacciones alérgicas (5,4 %), incluida anafilaxia (1,8 %), aumento de la alanina aminotransferasa (0,6 %) e hiperamonemia (0,6 %). Es importante señalar que los eventos adversos que provocaron la muerte de los pacientes fueron sepsis (cohorte 1a, n = 1), neumonía por aspiración (cohorte 1b, n = 1) y falla multiorgánica (cohorte 1b, n = 1). Sin embargo, se determinó que ninguna de estas muertes estuvo directamente relacionada con la administración de JZP-458.

Los hallazgos indican que la administración de JZP-458 exhibe una eficacia y un perfil de seguridad que se alinea con otras asparaginasas. [28] [29] [30] Por lo tanto, la FDA consideró los datos observados y simulados como evidencia suficiente para cumplir con el objetivo de eficacia requerido, formando la base para su decisión. Significativamente, JZP-458 ofrece una solución a uno de los desafíos más importantes en el cuidado de pacientes con leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico, que es la escasez de medicamentos confiables. Su proceso de fabricación confiable, junto con su eficacia y seguridad probadas mostradas en AALL1931, hacen de JZP-458 un candidato prometedor para abordar este problema crítico.

Usos

Las asparaginasas se pueden utilizar para diferentes propósitos industriales y farmacéuticos.

Médico

Las cepas de E. coli son la principal fuente de asparaginasa médica. [31] Las formulaciones de marca (con diferentes propiedades químicas y farmacológicas) disponibles en 1998 incluyen Asparaginase Medac, Ciderolase y Oncaspar. [31] : 5  (Crasnitin ha sido descontinuado). Spectrila es unaasparaginasa de E. coli recombinante. [2]

La asparaginasa producida por Dickeya dadantii (antes llamada Erwinia chrysanthemi ) se conoce como crisantaspasa ( BAN ) y está disponible en el Reino Unido bajo la marca Erwinase. [32]

Una de las asparaginasas de E. coli comercializadas bajo la marca Elspar para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda [32] también se utiliza en algunos protocolos de tumores de mastocitos . [33]

En julio de 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación a la pegaspargasa para el tratamiento de primera línea de personas con leucemia linfoblástica aguda como componente de un régimen de quimioterapia con múltiples agentes. La pegaspargasa había sido aprobada previamente en febrero de 1994 para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda que eran hipersensibles a las formas nativas de L-asparaginasa. [34] [35] [36]

En diciembre de 2018, la FDA aprobó la calaspargasa pegol-mknl, una enzima específica de la asparagina, como componente de un régimen quimioterapéutico de múltiples agentes para la leucemia linfoblástica aguda en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de entre 1 mes y 21 años. Este nuevo producto proporciona un intervalo más largo entre dosis en comparación con otros productos de pegaspargasa disponibles. La calaspargasa pegol-mknl ha recibido la designación de medicamento huérfano de la FDA. [37] [38]

En junio de 2021, la FDA aprobó la asparaginasa erwinia chrysanthemi (recombinante)-rywn como componente de un régimen quimioterapéutico de múltiples agentes para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico en personas de un mes o más que han desarrollado hipersensibilidad a la asparaginasa derivada de E. coli . [3] [10] [12] [39] La FDA concedió la solicitud de designación de vía rápida y de medicamento huérfano para la asparaginasa erwinia chrysanthemi (recombinante)-rywn . [10] [40]

En la Unión Europea, la asparaginasa (Enrylaze) está indicada como componente de un régimen quimioterapéutico de múltiples agentes para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico. [5]

Fabricación de alimentos

El uso más común de las asparaginasas es como auxiliares de procesamiento en la fabricación de alimentos. Las asparaginasas se utilizan como auxiliares de procesamiento de alimentos para reducir la formación de acrilamida , un carcinógeno sospechoso , en productos alimenticios ricos en almidón, como bocadillos, galletas y patatas fritas. [41]

Efectos secundarios

El principal efecto secundario es una reacción alérgica o de hipersensibilidad; la anafilaxia es una posibilidad. [32] Además, también puede asociarse con una coagulopatía , ya que disminuye la síntesis de proteínas, incluida la síntesis de factores de coagulación (p. ej., disminución progresiva aislada de fibrinógeno ) y factor anticoagulante (generalmente antitrombina III; a veces también proteína C y S ), lo que lleva a sangrado o eventos trombóticos como accidente cerebrovascular. [31] La supresión de la médula ósea es común, pero solo leve a moderada, rara vez alcanza importancia clínica y rara vez se requieren consecuencias terapéuticas. [42]

Mecanismo de acción

Como coadyuvante en el procesamiento de alimentos

La acrilamida se forma a menudo en la cocción de alimentos ricos en almidón. Durante el calentamiento, el aminoácido asparagina , presente de forma natural en los alimentos ricos en almidón, sufre un proceso llamado reacción de Maillard , que es responsable de dar a los alimentos horneados o fritos su color marrón, corteza y sabor tostado. Los carcinógenos sospechosos como la acrilamida y algunas aminas heterocíclicas también se generan en la reacción de Maillard. Al agregar asparaginasa antes de hornear o freír el alimento, la asparagina se convierte en otro aminoácido común, ácido aspártico , y amonio . Como resultado, la asparagina no puede participar en la reacción de Maillard y, por lo tanto, la formación de acrilamida se reduce significativamente. La eliminación completa de la acrilamida probablemente no sea posible debido a otras vías de formación independientes de la asparagina menores. [41]

Como coadyuvantes en el procesamiento de alimentos, las asparaginasas pueden reducir eficazmente el nivel de acrilamida en una variedad de alimentos ricos en almidón sin cambiar el sabor ni la apariencia del producto final. [43]

Como droga

Las aplicaciones de la asparaginasa en la terapia del cáncer aprovechan el hecho de que las células de leucemia linfoblástica aguda y algunas otras células tumorales sospechosas son incapaces de sintetizar el aminoácido no esencial asparagina, mientras que las células normales pueden producir su propia asparagina; por lo tanto, las células leucémicas requieren una gran cantidad de asparagina. [44] Estas células leucémicas dependen de la asparagina circulante. La asparaginasa, sin embargo, cataliza la conversión de L -asparagina en ácido aspártico y amoníaco . Esto priva a la célula leucémica de asparagina circulante, lo que conduce a la muerte celular . [45]

Regulación enzimática

La proteína L-asparaginasa tipo I puede utilizar el modelo de morfeína de regulación alostérica . [46]

Historia

El descubrimiento y desarrollo de la asparaginasa como fármaco anticancerígeno comenzó en 1953, cuando los científicos observaron por primera vez que los linfomas en ratas y ratones retrocedían después del tratamiento con suero de cobaya . [47] Más tarde se descubrió que no es el suero en sí el que provoca la regresión del tumor, sino más bien la enzima asparaginasa. [48]

Tras comparar distintos tipos de asparaginasas, la derivada de Escherichia coli y Erwinia chrysanthemi resultó tener la mejor capacidad anticancerígena. Por ello, E. coli se ha convertido en la principal fuente de asparaginasa debido a que también es fácil de producir en grandes cantidades. [31]

Se evaluó la farmacocinética de la asparaginasa de Erwinia chrysanthemi (recombinante) (Rylaze) en 225 receptores en el estudio JZP458-201 (NCT04145531), un ensayo multicéntrico abierto en el que se administró asparaginasa de Erwinia chrysanthemi (recombinante) en varias dosis y vías, y los resultados se utilizaron para desarrollar un modelo para predecir la actividad de la asparaginasa sérica en varios puntos temporales. [11]

La aprobación de la FDA de la asparaginasa de Erwinia chrysanthemi (recombinante) (Rylaze) se basó en la evidencia de un ensayo clínico en curso (NCT04145531) en 102 niños y participantes adultos con un tipo de cáncer llamado leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico. [12] Estos participantes habían desarrollado alergia a otro tipo de asparaginasa (asparaginasa de acción prolongada basada en E. coli). [12] El ensayo se llevó a cabo en 67 sitios en los Estados Unidos y Canadá. [12]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

La asparaginasa normal cuesta menos que su versión pegilada , la pegaspargasa . [49] Sin embargo, debido a que no permanece tanto tiempo en el cuerpo, las inyecciones deben ser más frecuentes, con el resultado de que el costo total del tratamiento puede ser menor para la versión pegilada. [49]

Nombres y sinónimos

La crisantaspasa es el nombre aprobado británico (BAN) para la asparaginasa obtenida de Erwinia chrysanthemi . La colaspasa es el BAN de la asparaginasa obtenida de Escherichia coli . [50] [31] [32] El nombre adoptado en los Estados Unidos para la crisantaspasa es asparaginasa Erwinia chrysanthemi . [50] Elspar, Kidrolase, Leunase y Spectrila son nombres comerciales para la colaspasa, mientras que Erwinase y Erwinaze son nombres comerciales para la crisantaspasa. [50] Oncaspar es el nombre comercial de la pegaspargasa. [50]

Sinónimos : (1) crisantaspasa biobetter JZP-458, (2) RC-P JZP-458, (3) asparaginasa recombinante Erwinia chrysanthemi JZP-458, (4) asparaginasa recombinante Erwinia chrysanthemi-rywn y (5) crisantaspasa recombinante JZP-458. Nombre comercial estadounidense : Rylaze y nombre de código : (1) JZP 458, (2) JZP-458, (3) JZP458 y (4) PF743. [51]

Conclusiones

Erwinase ha demostrado tener perfiles prometedores de eficacia y seguridad en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. Si bien pueden ocurrir eventos adversos, las estrategias adecuadas de control y manejo pueden abordar estos desafíos de manera eficaz. Se necesitan más investigaciones para comprender mejor los resultados de eficacia y seguridad a largo plazo de Erwinase, particularmente en comparación con otras formulaciones de asparaginasa. La investigación continua y el perfeccionamiento de los protocolos de tratamiento contribuirán a maximizar los beneficios de la terapia con Erwinase para pacientes con leucemia linfoblástica aguda.

Referencias

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