Dosis letal media
Medición de la dosis letal de una sustancia

En toxicología , la dosis letal media , LD 50 (abreviatura de " dosis letal , 50%"), LC 50 (concentración letal, 50%) o LCt 50 es una unidad tóxica que mide la dosis letal de una sustancia dada . [1] El valor de LD 50 para una sustancia es la dosis necesaria para matar a la mitad de los miembros de una población probada después de una duración de prueba especificada. Las cifras de LD 50 se utilizan con frecuencia como un indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia . Una LD 50 más baja es indicativa de una mayor toxicidad.

El término LD 50 se atribuye generalmente a John William Trevan. [2] La prueba fue creada por JW Trevan en 1927. [3] El término dosis semiletal se utiliza ocasionalmente en el mismo sentido, en particular con traducciones de textos en idiomas extranjeros, pero también puede referirse a una dosis subletal. La LD 50 se determina generalmente mediante pruebas en animales, como ratones de laboratorio . En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó métodos alternativos a la LD 50 para probar el medicamento cosmético Botox sin pruebas en animales. [4] [5]

Convenciones

La LD 50 se expresa habitualmente como la masa de sustancia administrada por unidad de masa del sujeto de prueba, normalmente como miligramos de sustancia por kilogramo de masa corporal, a veces también se expresa como nanogramos (adecuados para la toxina botulínica ), microgramos o gramos (adecuados para el paracetamol ) por kilogramo. Expresarlo de esta manera permite comparar la toxicidad relativa de diferentes sustancias y normalizar la variación en el tamaño de los animales expuestos (aunque la toxicidad no siempre se escala simplemente con la masa corporal). Para las sustancias en el medio ambiente, como los vapores venenosos o las sustancias en el agua que son tóxicas para los peces, se utiliza la concentración en el medio ambiente (por metro cúbico o por litro), lo que da un valor de LC 50 . Pero en este caso, el tiempo de exposición es importante (ver a continuación).

La elección de una letalidad del 50% como parámetro evita la posible ambigüedad de realizar mediciones en los extremos y reduce la cantidad de pruebas necesarias. Sin embargo, esto también significa que la LD 50 no es la dosis letal para todos los sujetos; algunos pueden morir con dosis mucho menores, mientras que otros sobreviven a dosis mucho más altas que la LD 50. En ocasiones se utilizan medidas como la "LD 1 " y la "LD 99 " (dosis necesaria para matar al 1% o al 99%, respectivamente, de la población de prueba) para fines específicos. [6]

La dosis letal varía a menudo según el método de administración ; por ejemplo, muchas sustancias son menos tóxicas cuando se administran por vía oral que cuando se administran por vía intravenosa . Por este motivo, las cifras de LD50 suelen estar condicionadas por el modo de administración, por ejemplo, "LD50 iv ".

Las magnitudes relacionadas LD50 / 30 o LD50 / 60 se utilizan para referirse a una dosis que, sin tratamiento, será letal para el 50% de la población en un plazo de 30 o 60 días (respectivamente). Estas medidas se utilizan más comúnmente en el ámbito de la física de la salud radiológica , en el caso de la radiación ionizante , ya que la supervivencia más allá de los 60 días suele dar como resultado la recuperación.

Una medida comparable es LCt 50 , que se relaciona con la dosis letal de la exposición, donde C es la concentración y t es el tiempo. A menudo se expresa en términos de mg-min/m 3 . ICt 50 es la dosis que causará incapacitación en lugar de la muerte. Estas medidas se utilizan comúnmente para indicar la eficacia comparativa de los agentes de guerra química , y las dosis generalmente se califican por las tasas de respiración (p. ej., en reposo = 10 L/min) para la inhalación, o el grado de ropa para la penetración en la piel. El concepto de Ct fue propuesto por primera vez por Fritz Haber y a veces se lo conoce como la ley de Haber , que supone que la exposición a 1 minuto de 100 mg/m 3 es equivalente a 10 minutos de 10 mg/m 3 (1 × 100 = 100, al igual que 10 × 10 = 100).

Algunas sustancias químicas, como el cianuro de hidrógeno , son desintoxicadas rápidamente por el cuerpo humano y no siguen la ley de Haber. Por lo tanto, en estos casos, la concentración letal puede indicarse simplemente como CL50 y calificarse por la duración de la exposición (por ejemplo, 10 minutos). Las hojas de datos de seguridad de materiales para sustancias tóxicas utilizan con frecuencia esta forma del término incluso si la sustancia sí sigue la ley de Haber.

En el caso de los organismos que causan enfermedades, también existe una medida conocida como dosis y dosis infecciosas medias. La dosis infecciosa media (ID 50 ) es el número de organismos recibidos por una persona o un animal de prueba calificados por la vía de administración (p. ej., 1200 org/hombre por vía oral). Debido a las dificultades para contar los organismos reales en una dosis, las dosis infecciosas pueden expresarse en términos de ensayo biológico, como el número de LD 50 s para algún animal de prueba. En la guerra biológica, la dosis infecciosa es el número de dosis infecciosas por metro cúbico de aire multiplicado por el número de minutos de exposición (p. ej., ICt 50 es 100 dosis medias - min/m 3 ).

Limitación

Como medida de toxicidad, la LD 50 es poco confiable y los resultados pueden variar mucho entre los centros de prueba debido a factores como las características genéticas de la población de muestra, las especies animales analizadas, los factores ambientales y el modo de administración. [7]

También puede haber una amplia variabilidad entre especies; lo que es relativamente seguro para las ratas puede muy bien ser extremadamente tóxico para los humanos ( cf. toxicidad del paracetamol ), y viceversa. Por ejemplo, se sabe que el chocolate, comparativamente inofensivo para los humanos, es tóxico para muchos animales . Cuando se utiliza para probar el veneno de criaturas venenosas, como las serpientes , los resultados de LD 50 pueden ser engañosos debido a las diferencias fisiológicas entre ratones, ratas y humanos. Muchas serpientes venenosas son depredadores especializados en ratones, y su veneno puede estar adaptado específicamente para incapacitar a los ratones; y las mangostas pueden ser excepcionalmente resistentes. Si bien la mayoría de los mamíferos tienen una fisiología muy similar, los resultados de LD 50 pueden o no tener la misma relación con todas las especies de mamíferos, como los humanos, etc.

Ejemplos

Nota: Comparar sustancias (especialmente fármacos) entre sí por LD 50 puede ser engañoso en muchos casos debido (en parte) a las diferencias en la dosis efectiva (ED 50 ). Por lo tanto, es más útil comparar dichas sustancias por el índice terapéutico , que es simplemente la relación entre LD 50 y ED 50 . [8]

Los siguientes ejemplos se enumeran en referencia a los valores LD 50 , en orden descendente, y acompañados de los valores LC 50 , {entre corchetes}, cuando corresponde.

SustanciaAnimal, rutaLD 50
{LC 50 }
LD 50  : g/kg
{LC 50  : g/L}
estandarizado		Referencia
Agua ( H2O )​​rata, oral> 90.000 mg/kg>90[9]
Sacarosa (azúcar de mesa)rata, oral29.700 mg/kg29.7[10]
Jarabe de maízrata, oral25.800 mg/kg25.8[11]
Glucosa (azúcar en sangre)rata, oral25.800 mg/kg25.8[12]
Glutamato monosódico (GMS)rata, oral16.600 mg/kg16.6[13]
Esteviósido (de stevia )ratones y ratas, oral15.000 mg/kg15[14]
Gasolina (gasolina)rata14.063 mg/kg14.0[15]
Vitamina C (ácido ascórbico)rata, oral11.900 mg/kg11.9[16]
Glifosato (sal de isopropilamina)rata, oral10,537 mg/kg10.537[17]
Lactosa (azúcar de la leche)rata, oral10.000 mg/kg10[18]
Aspartamoratones, oral10.000 mg/kg10[19]
Urea ( OC( NH2 ) 2 )rata, oral8,471 mg/kg8.471[20]
Ácido cianúricorata, oral7.700 mg/kg7.7[21]
Sulfuro de cadmio (CdS)rata, oral7.080 mg/kg7.08[22]
Etanol ( CH3CH2OH )​​​​rata, oral7.060 mg/kg7.06[23]
Ácido isopropilmetilfosfónico de sodio (IMPA, metabolito del sarín )rata, oral6.860 mg/kg6.86[24]
Melaminarata, oral6.000 mg/kg6[21]
Taurinarata, oral5.000 mg/kg5[25]
Cianurato de melaminarata, oral4.100 mg/kg4.1[21]
Fructosa (azúcar de la fruta)rata, oral4.000 mg/kg4[26]
Molibdato de sodio ( Na 2 MoO 4 )rata, oral4.000 mg/kg4[27]
Cloruro de sodio (sal de mesa)rata, oral3.000 mg/kg3[28]
Aspirina (ácido acetilsalicílico)rata, oral1.944 mg/kg1.944[29]
Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC)rata, oral1.270 mg/kg1.27[30]
Cannabidiol (CBD)rata, oral980 mg/kg0,98[31]
Metanol ( CH3OH )​​humano, oral810 mg/kg0,81[32]
Trinitrotolueno (TNT)rata, oral790 mg/kg0,790
Arsénico (As)rata, oral763 mg/kg0,763[33]
Ibuprofenorata, oral636 mg/kg0,636[34]
Formaldehído ( CH2O )​​rata, oral600–800 mg/kg0.6[35]
Solanina (alcaloide principal en varias plantas de la familia Solanaceae, entre ellas Solanum tuberosum )rata, oral (2,8 mg/kg humano, oral)590 mg/kg0,590[36]
Cloruro de alquil dimetil benzalconio (ADBAC)
rata, pez oral ,
invertebrados acuáticos de inmersión, inmersión		304,5 mg/kg
{0,28 mg/l}
{0,059 mg/l}		0,3045
{0,00028}
{0,000059}		[37]
Cumarina ( benzopirona , de Cinnamomum aromaticum y otras plantas)rata, oral293 mg/kg0,293[38]
Psilocibina (de hongos mágicos )ratón, oral280 mg/kg0,280[39]
Ácido clorhídrico (HCl)rata, oral238–277 mg/kg0,238[40]
Ketaminarata, intraperitoneal229 mg/kg0,229[41]
Paracetamol (acetaminofén)rata, oral200 mg/kg0,2[42]
Cafeínarata, oral192 mg/kg0,192[43]
Trisulfuro de arsénico ( AsS 3 )rata, oral185–6.400 mg/kg0,185–6,4[44]
Nitrito de sodio ( NaNO2 )rata, oral180 mg/kg0,18[45]
Metilendioximetanfetamina (MDMA, éxtasis)rata, oral160 mg/kg0,18[46]
Acetato de uranilo dihidrato ( UO 2 (CH 3 COO) 2 )ratón, oral136 mg/kg0,136[47]
Diclorodifeniltricloroetano (DDT)ratón, oral135 mg/kg0,135[48]
Uranio (U)ratones, oral114 mg/kg (estimado)0,114[47]
Bisoprololratón, oral100 mg/kg0,1[49]
Cocaínaratón, oral96 mg/kg0,096[50]
Cloruro de cobalto (II) ( CoCl 2 )rata, oral80 mg/kg0,08[51]
Óxido de cadmio (CdO)rata, oral72 mg/kg0,072[52]
Tiopental sódico (utilizado en la inyección letal )rata, oral64 mg/kg0,064[53]
Demeton-S-metilorata, oral60 mg/kg0,060[54]
Metanfetaminarata, intraperitoneal57 mg/kg0,057[55]
Fluoruro de sodio (NaF)rata, oral52 mg/kg0,052[56]
NicotinaRatón y rata, oral

humano, fumando

50 mg/kg0,05[57]
Pentaboranohumano, oral50 mg/kg0,05[58]
Capsaicinaratón, oral47,2 mg/kg0,0472[59]
Vitamina D3 (colecalciferol)rata, oral37 mg/kg0,037[60]
Piperidina (de pimienta negra )rata, oral30 mg/kg0,030[61]
Heroína (diamorfina)ratón, intravenoso21,8 mg/kg0,0218[62]
Dietilamida del ácido lisérgico (LSD)rata, intravenosa16,5 mg/kg0,0165[63]
Trióxido de arsénico ( As2O3 )​rata, oral14 mg/kg0,014[64]
Arsénico metálico (As)rata, intraperitoneal13 mg/kg0,013[65]
Cianuro de sodio (NaCN)rata, oral6,4 mg/kg0,0064[66]
Clorotoxina (CTX, de los escorpiones )ratones4,3 mg/kg0,0043[67]
Cianuro de hidrógeno (HCN)ratón, oral3,7 mg/kg0,0037[68]
Carfentanilorata, intravenosa3,39 mg/kg0,00339[69]
Nicotina (de varios géneros de solanáceas )ratones, oral3,3 mg/kg0,0033[57]
Fósforo blanco (P)rata, oral3,03 mg/kg0,00303[70]
Estricnina (de Strychnos nux-vomica )humano, oral1–2 mg/kg (estimado)0,001–0,002[71]
Aconitina (de Aconitum napellus y especies relacionadas)humano, oral1–2 mg/kg0,001–0,002[72]
Cloruro de mercurio (II) ( HgCl 2 )rata, oral1 mg/kg0,001[73]
Cantaridina (de los escarabajos ampollados )humano, oral500 μg/kg0,0005[74]
Aflatoxina B1 (del moho Aspergillus flavus )rata, oral480 μg/kg0,00048[75]
Plutonio (Pu)perro, intravenoso320 μg/kg0,00032[76]
Bufotoxina (de los sapos Bufo )gato, intravenoso300 μg/kg0,0003[77]
Brodifacumrata, oral270 μg/kg0,00027[78]
Cesio-137 (137
Cs )		ratón, parenteral21,5 μCi/g0,000245[79]
Fluoroacetato de sodio ( CH2FCOONa )rata, oral220 μg/kg0,00022[80]
Trifluoruro de cloro (ClF 3 )Ratón, absorción a través de la piel.178 μg/kg0,000178[81]
Sarínratón, inyección subcutánea172 μg/kg0,000172[82]
Robustoxina (de la araña de tela en embudo de Sydney )ratones150 μg/kg0,000150[83]
VXhumano, oral, inhalación, absorción a través de la piel/ojos140 μg/kg (estimado)0,00014[84]
Veneno de la araña errante brasileñarata, subcutánea134 μg/kg0,000134[85]
Amatoxina (de los hongos Amanita phalloides )humano, oral100 μg/kg0,0001[86] [87]
Dimetilmercurio ( Hg( CH3 ) 2 )humano, transdérmico50 μg/kg0,000050[88]
TBPO (t-butil-biciclofosfato)ratón, intravenoso36 μg/kg0,000036[89]
Fentanilomono30 μg/kg0,00003[90]
El veneno de la taipán del interior (serpiente australiana)rata, subcutánea25 μg/kg0,000025[91]
Ricina (de la planta de ricino )rata, rata intraperitoneal
, oral		22 μg/kg
20–30 mg/kg		0,000022
0,02		[92]
2,3,7,8-Tetraclorodibenzodioxina (TCDD, en el Agente Naranja )rata, oral20 μg/kg0,00002
Tetrodotoxina del pulpo de anillos azulesintravenoso8,2 μg/kg0,0000082[93]
CrTX-A (del veneno de la medusa caja Carybdea rastonii ) cangrejo de río, intraperitoneal5 μg/kg0,000005[94]
Latrotoxina (del veneno de la araña viuda )ratones4,3 μg/kg0,0000043[95] [¿ fuente autopublicada? ]
Epibatidina (de la rana dardo venenosa Epipedobates anthonyi )ratón, intravenoso1,46-13,98 μg/kg0,00000146[96]
Batracotoxina (de la rana dardo venenoso )Inyección subcutánea humana.2–7 μg/kg (estimado)0,000002[97]
Abrina (de guisante rosario )ratones, por vía intravenosa

humano, inhalación

humano, oral

0,7 μg/kg

3,3 μg/kg

10–1000 μg/kg

0,0000007

0,0000033

0,00001–0,001

[ cita requerida ]
Saxitoxina (de ciertos dinoflagelados marinos )humano, por vía intravenosa

humano, oral

0,6 μg/kg

5,7 μg/kg

0,0000006

0,0000057

[97]
Ciguatoxina -1 del Pacífico (de peces ciguatéricos )ratones, intraperitoneal250 ng /kg0,00000025[98]
Palytoxina (del coral Palythoa )ratón, intravenoso45 ng/kg

2,3–31,5 μg/kg

0,000000045

0,0000023

[99]
Maitotoxina (de pescado ciguatérico )Ratón, intraperitoneal50 ng /kg0,00000005[100]
Polonio-210 (210
Por )		humano, inhalación10 ng/kg (estimado)0,00000001[101]
Toxina de la difteria (de Corynebacterium )ratones10 ng/kg0,00000001[102]
Toxina Shiga (de la bacteria Shigella )ratones2 ng/kg0,000000002[102]
Tetanospasmina (de Clostridium tetani )ratones2 ng/kg0,000000002[102]
Toxina botulínica (de Clostridium botulinum )humano, oral, inyección, inhalación1 ng/kg (estimado)0,000000001[103]
Radiación ionizantehumano, irradiación3–5  Gy (gris)—[104] [105] [106]

Escala de veneno

Valores negativos del logaritmo decimal de la dosis letal media LD 50 ( −log 10 (LD 50 ) ) en una escala de toxicidad linealizada que abarca 11 órdenes de magnitud. El agua ocupa la posición de toxicidad más baja (1) mientras que la escala de toxicidad está dominada por la toxina botulínica (12). [107]

Los valores de LD 50 tienen un rango muy amplio. La toxina botulínica , como la sustancia más tóxica conocida, tiene un valor de LD 50 de 1 ng/kg, mientras que el agua, la sustancia menos tóxica, tiene un valor de LD 50 de más de 90 g/kg; una diferencia de aproximadamente 1 en 100 mil millones, u 11 órdenes de magnitud. Como con todos los valores medidos que difieren en muchos órdenes de magnitud, es aconsejable una visión logarítmica. Ejemplos bien conocidos son la indicación de la fuerza de un terremoto utilizando la escala de Richter , el valor de pH , como medida del carácter ácido o básico de una solución acuosa o de la sonoridad en decibelios . En este caso, el logaritmo decimal negativo de los valores de LD 50 , que está estandarizado en kg por kg de peso corporal, se considera −log 10 (LD 50 ) .

El valor adimensional encontrado se puede introducir en una escala de toxinas. El agua como sustancia de referencia ocupa exactamente el 1 en la escala de toxinas logarítmica negativa.

Preocupaciones sobre los derechos de los animales

Los grupos de defensa de los derechos de los animales y de su bienestar , como Animal Rights International, [108] han hecho campaña contra las pruebas de LD 50 en animales. Varios países, incluido el Reino Unido , han tomado medidas para prohibir la LD 50 oral , y la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) abolió el requisito de la prueba oral en 2001 (véase la Guía de Pruebas 401, Trends in Pharmacological Sciences Vol 22, 22 de febrero de 2001).

Procedimientos

Se han definido varios procedimientos para obtener la LD 50 . El primero fue el procedimiento "convencional" de 1927 de Trevan, que requiere 40 o más animales. El procedimiento de dosis fija , propuesto en 1984, estima un nivel de toxicidad mediante la alimentación en dosis definidas y la búsqueda de signos de toxicidad (sin requerir la muerte). [109] El procedimiento de arriba y abajo , propuesto en 1985, produce un valor de LD 50 al administrar la dosis a un solo animal a la vez. [110] [111]

Véase también

Otras medidas de toxicidad

Referencias

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Lectura adicional

  • Lipnick RL, Cotruvo JA, Hill RN, Bruce RD, Stitzel KA, Walker AP, et al. (marzo de 1995). "Comparación de los procedimientos de toxicidad aguda de dosis fija, LD50 convencional y de subida y bajada". Toxicología alimentaria y química . 33 (3): 223–231. doi :10.1016/0278-6915(94)00136-C. PMID  7896233.
  • Centro Canadiense de Salud y Seguridad en el Trabajo Archivado el 26 de junio de 2015 en Wayback Machine
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