Estetrol
Estetrol
Fórmula esquelética del estetrol
Modelo de esferas y palos de la molécula de estetrol
Nombres
Nombre IUPAC
Estra-1,3,5(10)-trieno-3,15α,16α,17β-tetrol
Nombre sistemático de la IUPAC
( 1R , 2R , 3R , 3aS , 3bR , 9bS ,11aS ) -11a-Metil-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-decahidro-1H - ciclopenta[ a ]fenantreno-1,2,3,7-tetrol
Otros nombres
Oestetrol; E4; 15α-Hidroxiestriol
Identificadores
  • 15183-37-6 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
EBICh
  • CHEBI:142773
Tarjeta informativa de la ECHA100.276.707
BARRIL
  • D11513
Identificador de centro de PubChem
  • 27125
UNIVERSIDAD
  • ENB39R14VF controlarY
  • DTXSID50164888
  • C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H]2O)O)O)CCC4=C3C=CC(=C4)O
Propiedades
C18H24O4​​​​​
Masa molar304,386 g/mol
1,38 mg/ml
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
Compuesto químico

El estetrol ( E4 ), u oestetrol , es una de las cuatro hormonas esteroides estrogénicas naturales que se encuentran en los seres humanos, junto con la estrona (E1), el estradiol (E2) y el estriol (E3). El estetrol es un estrógeno importante en el cuerpo. [1] [2] A diferencia de la estrona y el estradiol, el estetrol es un estrógeno nativo de la vida fetal . El estetrol es producido exclusivamente por el hígado fetal [1] y se encuentra en niveles detectables solo durante el embarazo, con niveles relativamente altos en el feto y niveles más bajos en la circulación materna. [1] [2]

Además de su función fisiológica como hormona nativa, el estetrol se puede utilizar como medicamento (véase estetrol (medicamento)) . El estetrol, en combinación con drospirenona , ha sido aprobado recientemente como un nuevo componente estrogénico de un anticonceptivo oral combinado (AOC) y el estetrol solo se encuentra en desarrollo clínico para el tratamiento de los síntomas de la menopausia, así como del cáncer de mama y de próstata.

Función biológica

Hasta el momento, la función fisiológica del estetrol sigue siendo desconocida. El papel potencial del estetrol como marcador del bienestar fetal se ha estudiado bastante, pero no se ha encontrado correlación [3] debido a la gran variación intra e interindividual en los niveles plasmáticos de estetrol materno durante el embarazo. [4] [5] [6] [7]

Actividad biológica

El estetrol tiene una afinidad moderada por los receptores de estrógeno alfa ( ERα ) y beta ( ERβ ), con valores de Ki de 4,9 nM y 19 nM, respectivamente. [ 8] [9] Como tal, el estetrol tiene una preferencia de 4 a 5 veces por ERα sobre ERβ. [8] [9] En diferentes modelos animales, la potencia del estetrol con respecto a su efecto estrogénico observado in vivo es generalmente de 10 a 20 veces menor que la potencia del etinilestradiol (EE) y también es menor que la potencia del estradiol. [1] [8] El estetrol muestra una unión altamente selectiva a sus objetivos primarios ERα y ERβ , [8] [9] lo que asegura que el estetrol tiene un bajo riesgo de efectos secundarios no específicos.

Propiedades biológicas seleccionadas de los estrógenos endógenos en ratas
EstrógenoESReceptor de estrógeno Banco de Reserva de AustraliaInformación sobre herramientas sobre afinidad de enlace relativa(%)Peso uterino (%)UterotrofiaLHInformación sobre herramientas Hormona luteinizanteniveles (%)SHBGInformación sobre herramientas Globulina transportadora de hormonas sexuales Banco de Reserva de AustraliaInformación sobre herramientas sobre afinidad de enlace relativa(%)
Control–100–100–
Estradiol (E2)100506 ± 20+++12–19100
Estrona (E1)11 ± 8490 ± 22+++?20
Estriol (E3)10 ± 4468 ± 30+++8–183
Estetrol (E4)0,5 ± 0,2?Inactivo?1
17α-estradiol4,2 ± 0,8????
2-Hidroxiestradiol24 ± 7285 ± 8+ b31–6128
2-Metoxiestradiol0,05 ± 0,04101Inactivo?130
4-Hidroxiestradiol45 ± 12????
4-Metoxiestradiol1,3 ± 0,2260++?9
4-Fluoroestradiol a180 ± 43?+++??
2-Hidroxiestrona1,9 ± 0,8130 ± 9Inactivo110–1428
2-Metoxiestrona0,01 ± 0,00103 ± 7Inactivo95–100120
4-Hidroxiestrona11 ± 4351++21–5035
4-Metoxiestrona0,13 ± 0,04338++65–9212
16α-Hidroxiestrona2,8 ± 1,0552 ± 42+++7–24<0,5
2-Hidroxiestriol0,9 ± 0,3302+ b??
2-Metoxiestriol0,01 ± 0,00?Inactivo?4
Notas: Los valores son media ± DE o rango. ER RBA = Afinidad de unión relativa a los receptores de estrógeno del citosol uterino de la rata . Peso uterino = Cambio porcentual en el peso húmedo uterino de ratas ovariectomizadas después de 72 horas con la administración continua de 1 μg/hora a través de bombas osmóticas implantadas subcutáneamente . Niveles de LH = Niveles de hormona luteinizante en relación con el valor inicial de ratas ovariectomizadas después de 24 a 72 horas de administración continua a través de implante subcutáneo. Notas al pie: a = Sintético (es decir, no endógeno ). b = Efecto uterotrófico atípico que se estabiliza en 48 horas (la uterotrofia del estradiol continúa linealmente hasta 72 horas). Fuentes: Ver plantilla.

Modo de acción

Efecto selectivo de tejido

El estetrol muestra actividades estrogénicas selectivas, neutrales o antiestrogénicas en ciertos tipos de células y tejidos. [9] [10] [11] En modelos de roedores, se ha demostrado que el estetrol provoca una potente actividad estrogénica en la ovulación, [12] el cerebro, [13] el tejido óseo, [14] el sistema cardiovascular, [15] y el útero, asociada con la inhibición de la ovulación, la prevención de la desmineralización ósea, efectos cardioprotectores y el mantenimiento de los tejidos uterovaginales, respectivamente. [15] [16]

Los datos de estudios preclínicos también sugieren que el estetrol tiene efectos similares a los antiestrogénicos en la mama y un impacto limitado en el tejido mamario normal o maligno cuando se usa en concentraciones terapéuticas. [11] [17] Esta propiedad del estetrol está asociada con efectos antagónicos en la proliferación, migración e invasión de células mamarias en presencia de estradiol. [11] [18]

Los mecanismos de acción moleculares que impulsan sus acciones selectivas de tejido dependen de un perfil específico de activación de ERα, que desacopla la activación nuclear y de la membrana.

En el hígado, el estetrol tiene una actividad neutra, que se refleja en un impacto mínimo en la síntesis de factores de coagulación hepáticos, un impacto mínimo en la síntesis de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y un impacto limitado en los parámetros lipídicos, incluidos los triglicéridos. [19]

Por lo tanto, el estetrol puede describirse como el primer estrógeno nativo con actividad tisular selectiva (NEST). [20] [21]

Diferencias con los SERM

La actividad tisular selectiva del estetrol es diferente de los efectos de los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), como el tamoxifeno y el raloxifeno. [22] El estetrol, al igual que los SERM, tiene una actividad tisular selectiva. Sin embargo, los SERM interactúan con el dominio de unión al ligando de ERα de una manera distinta a la de los estrógenos, incluido el estetrol. [22] El estetrol recluta los mismos correguladores que otros estrógenos, mientras que los SERM reclutan otros correguladores. [21]

Activación de ERα

Los estrógenos pueden provocar sus efectos a través de las vías de señalización del ERα nuclear y/o del ERα de membrana. El estetrol presenta un modo de acción distintivo en términos de activación del ERα. Al igual que otros estrógenos, el estetrol se une al ERα nuclear y lo activa para inducir la transcripción genética. Sin embargo, el estetrol induce una actividad muy limitada a través del ERα de membrana en varios tejidos (por ejemplo, en la mama) y antagoniza esta vía en presencia de estradiol, desacoplando así de manera única la activación nuclear y de membrana. [15]

Bioquímica

Biosíntesis

En el hígado fetal , el estetrol se sintetiza a partir del estradiol (E2) y el estriol (E3) por dos enzimas hepáticas fetales , la 15α- y la 16α-hidroxilasa, mediante hidroxilación. [23] [24] [25] [26] El estetrol se puede detectar en la orina materna a partir de la novena semana de gestación. [2] [27] [28] Después del nacimiento, el hígado neonatal pierde rápidamente su capacidad de sintetizar estetrol. Durante el segundo trimestre del embarazo, se pueden encontrar altos niveles de estetrol en el plasma materno, con concentraciones en constante aumento de estetrol no conjugado hasta aproximadamente 1 ng/mL (>3 nM) hacia el final del embarazo. Se ha informado que los niveles plasmáticos fetales son más de 10 veces superiores a los niveles plasmáticos maternos en el momento del parto. [1]

Distribución

En términos de unión a proteínas plasmáticas , el estetrol muestra una unión moderada a la albúmina y no muestra unión a la SHBG. [29] [30] La baja unión general a proteínas plasmáticas da como resultado una fracción activa libre de ~50%. [29] Esto se compara con una forma activa del 1% para EE y ~2% para estradiol. [31] El estetrol se distribuye de manera uniforme entre los glóbulos rojos y el plasma. [3]

Metabolismo

Las enzimas del citocromo P450 (CYP) no desempeñan un papel importante en el metabolismo del estetrol. [8] En cambio, el estetrol sufre un extenso metabolismo de fase 2 en el hígado para formar conjugados de glucurónido y sulfato. [8] [10] [32] [33] Los dos metabolitos principales, estetrol-3-glucurónido y estetrol-16-glucurónido, tienen una actividad estrogénica insignificante. [32] [33] (ver Drospirenona/estetrol )

Excreción

El estetrol se excreta principalmente en la orina . [8] [10] El estetrol es un producto final del metabolismo, que no se convierte nuevamente en metabolitos activos como el estriol, el estradiol o la estrona. [9] [29]

Química

Estructuras de los principales estrógenos endógenos
Estructuras químicas de los principales estrógenos endógenos
Estrona (E1)
Estriol (E3)
Estetrol (E4)
La imagen de arriba contiene enlaces en los que se puede hacer clic.
Tenga en cuenta los grupos hidroxilo (–OH) : la estrona (E1) tiene uno, el estradiol (E2) tiene dos, el estriol (E3) tiene tres y el estetrol (E4) tiene cuatro.

El estetrol, también conocido como 15α-hidroxiestriol o como estra-1,3,5(10)-trieno-3,15α,16α,17β-tetrol, es un esteroide estrano y derivado de la estrina (estratrieno). [8] [34] Es estructuralmente diferente de los otros estrógenos debido a la presencia de cuatro grupos hidroxilo , lo que explica la abreviatura E4. [8] [34]

Síntesis

El estetrol es un estrógeno producido naturalmente por el hígado fetal humano. Sin embargo, para uso humano, el estetrol se sintetiza a partir de la estrona, que se obtiene de los fitoesteroles extraídos de la soja. La síntesis de estetrol da como resultado un estetrol muy puro (>99,9 %) [35] sin contaminantes.

Historia

El estetrol fue descrito por primera vez en 1965 por Egon Diczfalusy y colaboradores del Instituto Karolinska en Estocolmo, Suecia, [36] [23] [24] [37] quienes identificaron y aislaron este nuevo estrógeno nativo de la orina del final del embarazo y de la orina de los recién nacidos. La investigación básica sobre el estetrol se llevó a cabo entre 1965 y 1984. [1] [2] Se estableció que el estetrol se sintetiza exclusivamente en el hígado fetal humano. Desde 1984, prácticamente se abandonaron las investigaciones posteriores porque se consideraba que el estetrol era un estrógeno del embarazo débil y sin importancia. [1] [2] En 2001, Herjan Coelingh Bennink de Pantarhei Bioscience en los Países Bajos reanudó la investigación del estetrol como un estrógeno natural potencialmente útil para uso humano, [1] lo que resultó en la introducción de E4 como componente estrogénico de un anticonceptivo oral combinado en 2021.

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