Cambio de clase de inmunoglobulina
Mecanismo biológico
Mecanismo de recombinación de cambio de clase que permite el cambio de isotipo en células B activadas.

El cambio de clase de inmunoglobulina , también conocido como cambio de isotipo , conmutación isotípica o recombinación de cambio de clase ( CSR ), es un mecanismo biológico que cambia la producción de inmunoglobulina de una célula B de un tipo a otro, como del isotipo IgM al isotipo IgG . [1] Durante este proceso, la porción de la región constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia, pero la región variable de la cadena pesada permanece igual (los términos variable y constante se refieren a cambios o falta de ellos entre anticuerpos que se dirigen a diferentes epítopos ). Dado que la región variable no cambia, el cambio de clase no afecta la especificidad del antígeno. En cambio, el anticuerpo conserva la afinidad por los mismos antígenos, pero puede interactuar con diferentes moléculas efectoras .

Mecanismo

El cambio de clase ocurre después de la activación de una célula B madura a través de su molécula de anticuerpo unida a la membrana (o receptor de células B ) para generar las diferentes clases de anticuerpos, todos con los mismos dominios variables que el anticuerpo original generado en la célula B inmadura durante el proceso de recombinación V(D)J , pero que poseen dominios constantes distintos en sus cadenas pesadas . [2]

Las células B maduras ingenuas producen tanto IgM como IgD , que son los dos primeros segmentos de la cadena pesada en el locus de inmunoglobulina . Después de la activación por el antígeno, estas células B proliferan. Si estas células B activadas encuentran moléculas de señalización específicas a través de sus receptores CD40 y de citocinas (ambos modulados por las células T auxiliares ), experimentan un cambio de clase de anticuerpo para producir anticuerpos IgG, IgA o IgE. Durante el cambio de clase, la región constante de la cadena pesada de inmunoglobulina cambia, pero las regiones variables no lo hacen y, por lo tanto, la especificidad antigénica sigue siendo la misma. Esto permite que diferentes células hijas de la misma célula B activada produzcan anticuerpos de diferentes isotipos o subtipos (por ejemplo, IgG1, IgG2, etc.). [3]

En los humanos, el orden de los exones de la cadena pesada es el siguiente:

  1. μ- IgM
  2. δ - IgD
  3. γ3 - IgG3​
  4. γ1 - IgG1
  5. α1 - IgA1​​
  6. γ2 - IgG2
  7. γ4 - IgG4
  8. ε- IgE
  9. α2 -IgA2 [4 ]

El cambio de clase se produce por un mecanismo llamado unión de recombinación de cambio de clase (CSR). La recombinación de cambio de clase es un mecanismo biológico que permite que la clase de anticuerpo producida por una célula B activada cambie durante un proceso conocido como cambio de isotipo o de clase. Durante la CSR, se eliminan del cromosoma porciones del locus de la cadena pesada del anticuerpo y los segmentos génicos que rodean la porción eliminada se vuelven a unir para retener un gen de anticuerpo funcional que produce un anticuerpo de un isotipo diferente . Se generan roturas de doble cadena en el ADN en motivos de nucleótidos conservados, llamados regiones de cambio (S), que están aguas arriba de los segmentos génicos que codifican las regiones constantes de las cadenas pesadas del anticuerpo ; estas ocurren adyacentes a todos los genes de la región constante de la cadena pesada con la excepción de la cadena δ. El ADN se mella y se rompe en dos regiones S seleccionadas por la actividad de una serie de enzimas , incluidas la desaminasa inducida por activación (citidina) (AID), la uracilo ADN glicosilasa y las endonucleasas apirimídicas/apurínicas (AP) . [5] [6] La AID comienza el proceso de cambio de clase desaminando (eliminando un grupo amino) las citosinas dentro de las regiones S, convirtiendo las bases C originales en desoxiuridina y permitiendo que la uracilo glicosilasa escinda la base. Esto permite que las AP-endonucleasas corten el sitio abásico recién formado, creando los SSB iniciales que espontáneamente forman DSB. [7] El ADN intermedio entre las regiones S se elimina posteriormente del cromosoma, eliminando los exones de la región constante de la cadena pesada μ o δ no deseados y permitiendo la sustitución de un segmento génico de la región constante γ, α o ε. Los extremos libres del ADN se vuelven a unir mediante un proceso llamado unión de extremos no homólogos (NHEJ) para unir el exón del dominio variable al exón del dominio constante corriente abajo deseado de la cadena pesada del anticuerpo. [8] En ausencia de unión de extremos no homólogos, los extremos libres del ADN pueden volver a unirse mediante una vía alternativa sesgada hacia las uniones de microhomología. [9] Con excepción de los genes μ y δ, una célula B solo expresa una clase de anticuerpo en cualquier momento. Si bien la recombinación de cambio de clase es principalmente un proceso de deleción, que reorganiza un cromosoma en "cis", también puede ocurrir (en el 10 al 20 % de los casos, según la clase de Ig) como una translocación intercromosómica que mezcla genes de la cadena pesada de inmunoglobulina de ambos alelos. [10] [11]

Citocinas responsables del cambio de clase

Las citocinas de las células T modulan el cambio de clase en ratones (Tabla 1) y humanos (Tabla 2). [12] [13] Estas citocinas pueden tener un efecto supresor sobre la producción de IgM.

Tabla 1. Cambio de clase en ratones
Células TCitocinasClases de inmunoglobulina
IgG1IgG2aIgG2bIgG3IgG4IgE
El 2​IL-4↑↓↓↓↓↑
IL-5↑
El 1​IFNγ↓↑↓↑↓↓
TregTGFβ↑↓↑
IL-10 [14]↑
Tabla 2. Cambio de clase en humanos
Células TCitocinasClases de inmunoglobulina
IgG1IgG2IgG3IgG4IgAIgE
El 2​IL-4↑↓↑↑
IL-5↑
El 1​IFNγ↓↑↓
TregTGFβ↓↑
IL-10 [15] [16]↑↑

Secuencias reguladoras de genes responsables del cambio de clase

Además de la estructura altamente repetitiva de las regiones S diana, el proceso de cambio de clase necesita que las regiones S se transcriban primero y se empalmen fuera de las transcripciones de la cadena pesada de inmunoglobulina (donde se encuentran dentro de los intrones). La remodelación de la cromatina, la accesibilidad a la transcripción y a AID y la sinapsis de las regiones S rotas están bajo el control de un gran superpotenciador, ubicado aguas abajo del gen Calpha más distal, la región reguladora 3' (3'RR). [17] En algunas ocasiones, el superpotenciador 3'RR puede ser el objetivo de AID y sufrir roturas de ADN y unión con Sμ, que luego elimina el locus de la cadena pesada de Ig y define la recombinación suicida del locus (LSR). [18]

Véase también

Referencias

  1. ^ Bauer G (2020). "La variabilidad de la respuesta serológica al coronavirus SARS-CoV-2: posible resolución de la ambigüedad mediante la determinación de la avidez (afinidad funcional)". Revista de Virología Médica . 93 (1): 311–322. doi :10.1002/jmv.26262. PMC  7361859 . PMID  32633840.
  2. ^ Eleonora Market, F. Nina Papavasiliou (2003) V(D)J Recombinación y evolución del sistema inmune adaptativo PLoS Biology 1(1): e16.
  3. ^ Stavnezer J, Amemiya CT (2004). "Evolución del cambio de isotipo". Semin. Immunol . 16 (4): 257–75. doi :10.1016/j.smim.2004.08.005. PMID  15522624.
  4. ^ Parham, Peter (2015). El sistema inmunológico (4.ª ed.). Garland Science.
  5. ^ Durandy A (2003). "Activation-induced citidina deaminase: a dual role in class-switch recombination and somatic hypermutation" (Desaminasa de citidina inducida por activación: un papel dual en la recombinación de cambio de clase y la hipermutación somática). Eur. J. Immunol . 33 (8): 2069–73. doi :10.1002/eji.200324133. PMID  12884279. S2CID  32059768.
  6. ^ Casali P, Zan H (2004). "Cambio de clase y translocación Myc: ¿cómo se rompe el ADN?". Nat. Immunol . 5 (11): 1101–3. doi :10.1038/ni1104-1101. PMC 4625794. PMID  15496946 . 
  7. ^ Stavnezer J, Guikema JE, Schrader CE (2008). "Mecanismo y regulación de la recombinación de cambio de clase". Annu. Rev. Immunol . 26 : 261–292. doi :10.1146/annurev.immunol.26.021607.090248. PMC 2707252. PMID  18370922 . 
  8. ^ Lieber MR, Yu K, Raghavan SC (2006). "Funciones de la unión de extremos de ADN no homólogo, la recombinación V(D)J y la recombinación de cambio de clase en las translocaciones cromosómicas". Reparación de ADN (Amst.) . 5 (9–10): 1234–45. doi :10.1016/j.dnarep.2006.05.013. PMID  16793349.
  9. ^ Yan CT, Boboila C, Souza EK, Franco S, Hickernell TR, Murphy M, Gumaste S, Geyer M, Zarrin AA, Manis JP, Rajewsky K, Alt FW (2007). "El cambio de clase de IgH y las translocaciones utilizan una vía de unión de extremos no clásica y robusta". Nature . 449 (7161): 478–82. Bibcode :2007Natur.449..478Y. doi :10.1038/nature06020. PMID  17713479. S2CID  4341381.
  10. ^ Reynaud S, Delpy L, Fleury L, Dougier HL, Sirac C, Cogné M (mayo de 2005). "La recombinación de cambio de clase interalélica contribuye significativamente al cambio de clase en las células B de ratón". Journal of Immunology . 174 (10): 6176–83. doi : 10.4049/jimmunol.174.10.6176 . PMID  15879114.
  11. ^ Laffleur B, Bardet SM, Garot A, Brousse M, Baylet A, Cogné M (2014). "Los genes de inmunoglobulina experimentan una reparación legítima en las células B humanas no solo después de una recombinación de cambio de clase cis sino también trans-clase frecuente". Genes e inmunidad . 15 (5): 341–6. doi : 10.1038/gene.2014.25 . PMID  24848929.
  12. ^ Janeway CA Jr.; Travers P; Walport M; Shlomchik MJ (2001). Inmunobiología (quinta edición). Garland Publishing. ISBN 978-0-8153-3642-6(vía NCBI Bookshelf).
  13. ^ Male D, Brostoff J, Roth DB, Roitt I (2006). Inmunología, 7.ª ed. Filadelfia: Mosby Elsevier, ISBN 978-0-323-03399-2 (pbk.) 
  14. ^ Shparago, N.; Zelazowski, P.; Jin, L.; McIntyre, TM; Stuber, E.; Peçanha, LM; Kehry, MR; Mond, JJ; Max, EE (1996-05-01). "IL-10 regula selectivamente el cambio de isotipo de Ig murina". Inmunología internacional . 8 (5): 781–790. doi : 10.1093/intimm/8.5.781 . ISSN  0953-8178. PMID  8671667.
  15. ^ Brière F, Servet-Delprat C, Bridon JM, Saint-Remy JM, Banchereau J (febrero de 1994). "La interleucina 10 humana induce a las células B de inmunoglobulina D+ de superficie (sIgD+) a secretar IgG1 e IgG3". The Journal of Experimental Medicine . 179 (2): 757–62. doi :10.1084/jem.179.2.757. PMC 2191366 . PMID  8294883. 
  16. ^ Malisan F, Brière F, Bridon JM, Harindranath N, Mills FC, Max EE, Banchereau J, Martinez-Valdez H (marzo de 1996). "La interleucina-10 induce la recombinación de cambio de isotipo de inmunoglobulina G en linfocitos B humanos ingenuos activados por CD40". The Journal of Experimental Medicine . 183 (3): 937–47. doi :10.1084/jem.183.3.937. PMC 2192363 . PMID  8642297. 
  17. ^ Pinaud E, Marquet M, Fiancette R, Péron S, Vincent-Fabert C, Denizot Y, Cogné M (2011). La región reguladora del locus 3' de IgH: moviendo los hilos desde atrás . Avances en inmunología. Vol. 110. págs. 27–70. doi :10.1016/B978-0-12-387663-8.00002-8. ISBN . 978-0-12-387663-8. Número de identificación personal  21762815.
  18. ^ Péron S, Laffleur B, Denis-Lagache N, Cook-Moreau J, Tinguely A, Delpy L, Denizot Y, Pinaud E, Cogné M (mayo de 2012). "La eliminación impulsada por la AID provoca la recombinación suicida del locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en las células B". Ciencia . 336 (6083): 931–4. Código Bib : 2012 Ciencia... 336.. 931P. doi : 10.1126/ciencia.1218692. PMID  22539552. S2CID  1513560.
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