Telómero
Región de secuencias repetitivas de nucleótidos en los cromosomas
Cromosomas humanos (grises) cubiertos por telómeros (blancos)

Un telómero ( / ˈtɛləmɪər , ˈt iːlə- / ; del griego antiguo τέλος ( télos ) '  fin' y μέρος ( méros ) '  parte') es una región de secuencias de nucleótidos repetitivas asociadas con proteínas especializadas en los extremos de los cromosomas lineales ( ver Secuencias ) . Los telómeros son una característica genética generalizada que se encuentra más comúnmente en eucariotas . En la mayoría, si no en todas las especies que los poseen, protegen las regiones terminales del ADN cromosómico de la degradación progresiva y aseguran la integridad de los cromosomas lineales al evitar que los sistemas de reparación del ADN confundan los extremos de la cadena de ADN con una rotura de doble cadena .

Descubrimiento

La existencia de una estructura especial en los extremos de los cromosomas fue propuesta independientemente en 1938 por Hermann Joseph Muller , estudiando la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , y en 1939 por Barbara McClintock , trabajando con maíz. [1] Muller observó que los extremos de los cromosomas irradiados de la mosca de la fruta no presentaban alteraciones como deleciones o inversiones. Planteó la hipótesis de la presencia de una tapa protectora, a la que acuñó como "telómeros", del griego telos (fin) y meros (parte). [2]

A principios de los años 70, el teórico soviético Alexey Olovnikov fue el primero en reconocer que los cromosomas no podían replicar completamente sus extremos; esto se conoce como el "problema de replicación final". Basándose en esto, y acomodándose a la idea de Leonard Hayflick de la división celular somática limitada, Olovnikov sugirió que las secuencias de ADN se pierden cada vez que una célula se replica hasta que la pérdida alcanza un nivel crítico, momento en el que termina la división celular. [3] [4] [5] Según su teoría de la marginotomía, las secuencias de ADN en los extremos de los telómeros están representadas por repeticiones en tándem, que crean un buffer que determina el número de divisiones que puede experimentar un determinado clon celular. Además, se predijo que una ADN polimerasa especializada (originalmente llamada ADN polimerasa en tándem) podría extender los telómeros en tejidos inmortales como la línea germinal, las células cancerosas y las células madre. También se dedujo de esta hipótesis que los organismos con genoma circular, como las bacterias, no tienen el problema de la replicación final y, por lo tanto, no envejecen.

Olovnikov sugirió que en las células de la línea germinal, las células de organismos propagados vegetativamente y las poblaciones de células inmortales como la mayoría de las líneas celulares cancerosas, se podría activar una enzima para prevenir el acortamiento de los extremos del ADN con cada división celular. [6] [7]

Entre 1975 y 1977, Elizabeth Blackburn , trabajando como investigadora postdoctoral en la Universidad de Yale con Joseph G. Gall , descubrió la naturaleza inusual de los telómeros, con sus simples secuencias repetidas de ADN que componen los extremos de los cromosomas. [8] Blackburn, Carol Greider y Jack Szostak recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2009 por el descubrimiento de cómo los cromosomas están protegidos por los telómeros y la enzima telomerasa . [9]

Estructura y función

Problema de finalización de la replicación

Cadena rezagada durante la replicación del ADN

Durante la replicación del ADN, la ADN polimerasa no puede replicar las secuencias presentes en los extremos 3' de las cadenas parentales. Esto es una consecuencia de su modo unidireccional de síntesis de ADN: solo puede unir nuevos nucleótidos a un extremo 3' existente (es decir, la síntesis progresa 5'-3') y, por lo tanto, requiere un cebador para iniciar la replicación. En la cadena líder (orientada 5'-3' dentro de la horquilla de replicación), la ADN polimerasa replica continuamente desde el punto de inicio hasta el final de la cadena y luego el cebador (hecho de ARN ) se escinde y se sustituye por ADN. La cadena rezagada, sin embargo, está orientada 3'-5' con respecto a la horquilla de replicación, por lo que la replicación continua por parte de la ADN polimerasa es imposible, lo que requiere una replicación discontinua que implica la síntesis repetida de cebadores más allá de 5' del sitio de inicio (ver replicación de la cadena rezagada ). El último cebador que participa en la replicación de la cadena rezagada se encuentra cerca del extremo 3' de la plantilla (que corresponde al posible extremo 5' de la cadena rezagada). Originalmente se creía que el último cebador se ubicaría en el extremo de la plantilla, por lo que, una vez eliminado, la ADN-polimerasa que sustituye los cebadores con ADN (ADN-Pol δ en eucariotas) [nota 1] sería incapaz de sintetizar el "ADN de reemplazo" a partir del extremo 5' de la cadena rezagada, de modo que los nucleótidos de la plantilla previamente emparejados con el último cebador no se replicarían. [10] Desde entonces se ha cuestionado si el último cebador de la cadena rezagada se coloca exactamente en el extremo 3' de la plantilla y se demostró que, en cambio, se sintetiza a una distancia de aproximadamente 70 a 100 nucleótidos, lo que es coherente con el hallazgo de que el ADN en células humanas cultivadas se acorta en 50 a 100 pares de bases por división celular . [11]

Si en este proceso se degradan las secuencias codificantes, se perdería un código genético potencialmente vital. Los telómeros son secuencias repetitivas no codificantes que se encuentran en los extremos de los cromosomas lineales y que actúan como amortiguadores de las secuencias codificantes que se encuentran más atrás. "Cubren" las secuencias finales y se degradan progresivamente en el proceso de replicación del ADN.

El "problema de la replicación final" es exclusivo de los cromosomas lineales, ya que los cromosomas circulares no tienen extremos que queden fuera del alcance de las ADN polimerasas. La mayoría de los procariotas , que dependen de cromosomas circulares, en consecuencia no poseen telómeros. [12] Sin embargo, una pequeña fracción de los cromosomas bacterianos (como los de Streptomyces , Agrobacterium y Borrelia ) son lineales y poseen telómeros, que son muy diferentes de los de los cromosomas eucariotas en estructura y función. Las estructuras conocidas de los telómeros bacterianos toman la forma de proteínas unidas a los extremos de los cromosomas lineales, o bucles de horquilla de ADN monocatenario en los extremos de los cromosomas lineales. [13]

Los extremos de los telómeros y el refugio

La Shelterina coordina la formación del bucle T de los telómeros.

En el extremo 3' del telómero hay un saliente de 300 pares de bases que puede invadir la porción bicatenaria del telómero formando una estructura conocida como bucle en T. Este bucle es análogo a un nudo, que estabiliza el telómero y evita que los extremos del telómero sean reconocidos como puntos de ruptura por la maquinaria de reparación del ADN. Si se produjera una unión de extremos no homólogos en los extremos teloméricos, se produciría una fusión cromosómica. El bucle en T se mantiene mediante varias proteínas, denominadas colectivamente complejo shelterina. En los seres humanos, el complejo shelterina consta de seis proteínas identificadas como TRF1 , TRF2 , TIN2 , POT1 , TPP1 y RAP1 . [14] En muchas especies, las repeticiones de secuencia están enriquecidas en guanina , por ejemplo TTAGGG en vertebrados , [15] lo que permite la formación de G-cuadruplexes , una conformación especial de ADN que implica un apareamiento de bases no Watson-Crick. Hay diferentes subtipos dependiendo de la participación de ADN monocatenario o bicatenario, entre otras cosas. Hay evidencia de que el saliente 3' en ciliados (que poseen repeticiones de telómeros similares a las que se encuentran en vertebrados ) forma tales G-cuadruplexes que lo acomodan, en lugar de un bucle T. Los G-cuadruplex presentan un obstáculo para enzimas como las ADN-polimerasas y, por lo tanto, se cree que están involucrados en la regulación de la replicación y la transcripción. [16]

Telomerasa

Síntesis de extremos cromosómicos por la telomerasa

Muchos organismos tienen una enzima ribonucleoproteica llamada telomerasa, que lleva a cabo la tarea de agregar secuencias repetitivas de nucleótidos a los extremos del ADN. La telomerasa "repone" la "tapa" del telómero y no requiere ATP. [17] En la mayoría de los organismos eucariotas multicelulares, la telomerasa está activa solo en células germinales , algunos tipos de células madre como las células madre embrionarias y ciertos glóbulos blancos . La telomerasa se puede reactivar y los telómeros se pueden restablecer a un estado embrionario mediante la transferencia nuclear de células somáticas . [18] El acortamiento constante de los telómeros con cada replicación en las células somáticas (corporales) puede tener un papel en la senescencia [19] y en la prevención del cáncer . [20] [21] Esto se debe a que los telómeros actúan como una especie de "fusible" de retardo de tiempo, que eventualmente se agota después de un cierto número de divisiones celulares y da como resultado la pérdida final de información genética vital del cromosoma de la célula con futuras divisiones. [22] [23]

Longitud

La longitud de los telómeros varía mucho entre especies, desde aproximadamente 300 pares de bases en levaduras [24] hasta muchas kilobases en humanos, y generalmente está compuesta por conjuntos de repeticiones ricas en guanina de seis a ocho pares de bases de longitud. Los telómeros eucariotas normalmente terminan con un saliente de ADN monocatenario 3' que varía de 75 a 300 bases, que es esencial para el mantenimiento y la protección de los telómeros. Se han identificado múltiples proteínas que se unen al ADN telomérico monocatenario y bicatenario. [25] Estas funcionan tanto en el mantenimiento como en la protección de los telómeros. Los telómeros forman grandes estructuras de bucle llamadas bucles teloméricos o bucles T. Aquí, el ADN monocatenario se enrolla en un círculo largo, estabilizado por proteínas de unión a los telómeros . [26] En el extremo final del bucle T, el ADN monocatenario del telómero se mantiene unido a una región de ADN bicatenario mediante la ruptura de la doble hélice del ADN por parte de la cadena del telómero y el apareamiento de bases con una de las dos cadenas. Esta estructura de triple cadena se denomina bucle de desplazamiento o bucle D. [27]

Acortamiento

Daño oxidativo

Aparte del problema de la replicación final, los estudios in vitro han demostrado que los telómeros acumulan daño debido al estrés oxidativo y que el daño del ADN mediado por estrés oxidativo tiene una influencia importante en el acortamiento de los telómeros in vivo . Hay una multitud de formas en las que el estrés oxidativo, mediado por especies reactivas de oxígeno (ROS), puede conducir al daño del ADN; sin embargo, aún no está claro si la tasa elevada en los telómeros es provocada por su susceptibilidad inherente o una actividad disminuida de los sistemas de reparación del ADN en estas regiones. [28] A pesar del amplio acuerdo de los hallazgos, se han señalado fallas generalizadas con respecto a la medición y el muestreo; por ejemplo, se dice que no se explica suficientemente una supuesta dependencia de las especies y los tejidos del daño oxidativo a los telómeros. [29] Los estudios basados ​​en la población han indicado una interacción entre la ingesta de antioxidantes y la longitud de los telómeros. En el Proyecto de Estudio del Cáncer de Mama de Long Island (LIBCSP), los autores encontraron un aumento moderado del riesgo de cáncer de mama entre las mujeres con telómeros más cortos y una ingesta dietética menor de betacaroteno, vitamina C o E. [30] Estos resultados [31] sugieren que el riesgo de cáncer debido al acortamiento de los telómeros puede interactuar con otros mecanismos de daño del ADN, específicamente el estrés oxidativo.

Asociación con el envejecimiento

Aunque los telómeros se acortan durante la vida de un individuo, es la tasa de acortamiento de los telómeros, más que la longitud de los telómeros, lo que se asocia con la duración de vida de una especie. [32] Los telómeros críticamente cortos desencadenan una respuesta de daño del ADN y senescencia celular . [32] Los ratones tienen telómeros mucho más largos, pero una tasa de acortamiento de los telómeros muy acelerada y una duración de vida muy reducida en comparación con los humanos y los elefantes. [33]

El acortamiento de los telómeros está asociado con el envejecimiento, la mortalidad y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento en animales de experimentación. [8] [34] Aunque muchos factores pueden afectar la esperanza de vida humana, como el tabaquismo, la dieta y el ejercicio, a medida que las personas se acercan al límite superior de la esperanza de vida humana , los telómeros más largos pueden estar asociados con la esperanza de vida. [35]

Efecto potencial del estrés psicológico

Los metanálisis encontraron que el aumento del estrés psicológico percibido se asoció con una pequeña disminución en la longitud de los telómeros, pero que estas asociaciones se atenúan hasta llegar a una asociación no significativa cuando se tiene en cuenta el sesgo de publicación . La literatura sobre los telómeros como biomarcadores integradores de la exposición al estrés y la adversidad está dominada por estudios transversales y correlacionales, lo que hace que la interpretación causal sea problemática. [31] [36] Una revisión de 2020 sostuvo que la relación entre el estrés psicosocial y la longitud de los telómeros parece más fuerte para el estrés experimentado en el útero o en la vida temprana. [37]

Alargamiento

La célula promedio se divide entre 50 y 70 veces antes de morir. A medida que la célula se divide, los telómeros en el extremo del cromosoma se hacen más pequeños. El límite de Hayflick es el límite teórico del número de veces que una célula puede dividirse hasta que el telómero se vuelve tan corto que la división se inhibe y la célula entra en la senescencia.

El fenómeno de la división celular limitada fue observado por primera vez por Leonard Hayflick , y ahora se lo conoce como el límite de Hayflick . [38] [39] Posteriormente, un grupo de científicos organizado en Geron Corporation por el fundador de Geron, Michael D. West , realizó descubrimientos significativos que vincularon el acortamiento de los telómeros con el límite de Hayflick. [40] La clonación del componente catalítico de la telomerasa permitió realizar experimentos para probar si la expresión de la telomerasa en niveles suficientes para prevenir el acortamiento de los telómeros era capaz de inmortalizar células humanas. En una publicación de 1998 en Science se demostró que la telomerasa era capaz de extender la vida útil de las células, y ahora es bien reconocida como capaz de inmortalizar células somáticas humanas. [41]

Dos estudios sobre aves marinas longevas demuestran que el papel de los telómeros está lejos de ser comprendido. En 2003, los científicos observaron que los telómeros del paíño de Leach ( Oceanodroma leucorhoa ) parecen alargarse con la edad cronológica, el primer caso observado de tal comportamiento de los telómeros. [42]

Un estudio informó que la longitud de los telómeros de diferentes especies de mamíferos se correlaciona inversamente en lugar de directamente con la esperanza de vida, y concluyó que la contribución de la longitud de los telómeros a la esperanza de vida sigue siendo controvertida. [43] Hay poca evidencia de que, en los humanos, la longitud de los telómeros sea un biomarcador significativo del envejecimiento normal con respecto a importantes capacidades cognitivas y físicas. [44]

Secuencias

Los motivos de secuencias de telómeros verificados y predichos experimentalmente de más de 9000 especies se recopilan en la base de datos curada por la comunidad de investigación TeloBase. [45] Algunas de las secuencias de nucleótidos de telómeros verificadas experimentalmente también se enumeran en el sitio web de la base de datos de telomerasa (consulte la notación de ácidos nucleicos para las representaciones de letras).

Algunas secuencias de nucleótidos de telómeros conocidas
GrupoOrganismoRepetición telomérica (5' a 3' hacia el final)
VertebradosHumano , ratón , XenopusTTAGG
Hongos filamentososNeurospora crassaTTAGG
Mohos mucilaginososFisarum , didimioTTAGG
DictyostelioAG(1-8)
Protozoos cinetoplastídeosTripanosoma , CrithidiaTTAGG
Protozoos ciliadosTetrahymena , glaucomaTTGGGG
ParamecioTTGGG(T/G)
Oxytricha , Stylonychia , EuplotesTTTTGGGG
Protozoos apicomplejosPlasmodioTTAGGG(T/C)
Plantas superioresArabidopsis thaliana¡Ay, ay!
Cestrum elegansTTTTTTAGGG [46]
AlioCTCGGTTATGGG [47]
Algas verdes ChlamydomonasTTTTAGGG
InsectosBombyx moriTTAGG
Bombus terrestrisTTAGGTTGGGG [48]
Vespula vulgarisTTGCGTCTGG [48]
Gusanos redondosÁscaris lumbricoidesTTAGGC
Levaduras de fisiónSchizosaccharomyces pombeTTAC(A)(C)G(1-8)
Levaduras en ciernesSaccharomyces cerevisiaeTGTGGGTGTGGTG (de plantilla de ARN)
o G(2-3)(TG)(1-6)T (consenso)
Saccharomyces castelliiTCTGGGTG
Candida glabrataGGGGTCTGGGTGCC
Candida albicansGGTGTACGGATGTCTAACTTCTT
Candida tropicalisGGTGTA[C/A]GGATGTCACGATCATT
Candida maltosaGGTGTACGGATGCAGACTCGCTT
Candida guillermondiiGGTGTAC
Candida pseudotropicalisGGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT
Kluyveromyces lactisGGTGTACGGATTTGATTAGGTATGT

Investigación sobre el riesgo de enfermedades

Las investigaciones preliminares indican que el riesgo de enfermedad en el envejecimiento puede estar asociado con el acortamiento de los telómeros, las células senescentes o SASP ( fenotipo secretor asociado a la senescencia ). [32]

Medición

En la actualidad, se emplean varias técnicas para evaluar la longitud media de los telómeros en las células eucariotas. Un método es el Southern blot de fragmentos de restricción terminal (TRF). [49] [50] Existe un analizador basado en la Web de la longitud de los telómeros (WALTER), un software que procesa las imágenes de los TRF. [51] Un ensayo de PCR en tiempo real para la longitud de los telómeros implica determinar la relación entre telómeros y genes de copia única (T/S), que se ha demostrado que es proporcional a la longitud media de los telómeros en una célula. [52]

También se han desarrollado herramientas para estimar la longitud de los telómeros a partir de experimentos de secuenciación del genoma completo (WGS). Entre ellas se encuentran TelSeq, [53] Telomerecat [54] y telomereHunter. [55] La estimación de la longitud a partir de WGS funciona típicamente diferenciando las lecturas de secuenciación de telómeros y luego infiriendo la longitud del telómero que produjo esa cantidad de lecturas. Se ha demostrado que estos métodos se correlacionan con métodos de estimación preexistentes, como PCR y TRF. Flow-FISH se utiliza para cuantificar la longitud de los telómeros en los glóbulos blancos humanos. En 2006, se publicó en Nature Protocols un método semiautomatizado para medir la longitud promedio de los telómeros con Flow FISH. [56]

Si bien varias empresas ofrecen servicios de medición de la longitud de los telómeros, se ha cuestionado la utilidad de estas mediciones para un uso clínico o personal generalizado. [57] [58] La ganadora del Premio Nobel Elizabeth Blackburn , quien fue cofundadora de una empresa, promovió la utilidad clínica de las medidas de la longitud de los telómeros. [59]

En la vida salvaje

Durante las últimas dos décadas, los estudios ecoevolutivos han investigado la relevancia de los rasgos de la historia de vida y las condiciones ambientales en los telómeros de la vida silvestre. La mayoría de estos estudios se han realizado en endotermos , es decir, aves y mamíferos. Han proporcionado evidencia de la herencia de la longitud de los telómeros; sin embargo, las estimaciones de heredabilidad varían mucho dentro y entre especies. [60] La edad y la longitud de los telómeros a menudo se correlacionan negativamente en los vertebrados, pero esta disminución es variable entre taxones y está vinculada al método utilizado para estimar la longitud de los telómeros. [61] Por el contrario, la información disponible no muestra diferencias sexuales en la longitud de los telómeros entre vertebrados. [62] La filogenia y los rasgos de la historia de vida, como el tamaño corporal o el ritmo de vida, también pueden afectar la dinámica de los telómeros. Por ejemplo, se ha descrito en especies de aves y mamíferos. [63] En 2019, un metanálisis confirmó que la exposición a factores estresantes (por ejemplo, infección por patógenos, competencia, esfuerzo reproductivo y alto nivel de actividad) estaba asociada con telómeros más cortos en diferentes taxones animales. [64]

Los estudios sobre ectotérmicos y otros organismos no mamíferos muestran que no existe un modelo universal único de erosión de los telómeros; más bien, hay una amplia variación en la dinámica relevante entre los metazoos , e incluso dentro de grupos taxonómicos más pequeños estos patrones parecen diversos. [65]

Véase también

Notas

  1. ^ Durante la replicación intervienen múltiples ADN polimerasas.

Referencias

  1. ^ Varela, E.; Blasco, MA (marzo de 2010). "Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2009: telómeros y telomerasa". Oncogene . 29 (11): 1561–1565. doi :10.1038/onc.2010.15. ISSN  1476-5594. PMID  20237481. S2CID  11726588.
  2. ^ Muller, HJ (1938). La reconstrucción de los cromosomas . Woods Hole. págs. 181–198.
  3. ^ Olovnikov, AM (1971). "[Principio de marginotomía en la síntesis de plantillas de polinucleótidos]". Doklady Akademii Nauk SSSR . 201 (6): 1496–1499. ISSN  0002-3264. PMID  5158754.
  4. ^ Olovnikov, AM (14 de septiembre de 1973). "Una teoría de la marginotomía: la copia incompleta del margen de la plantilla en la síntesis enzimática de polinucleótidos y la importancia biológica del fenómeno". Revista de biología teórica . 41 (1): 181–190. Código Bibliográfico :1973JThBi..41..181O. doi :10.1016/0022-5193(73)90198-7. ISSN  0022-5193. PMID  4754905.
  5. ^ Olovnikov, AM (1996). "Telómeros, telomerasa y envejecimiento: origen de la teoría". Gerontología experimental . 31 (4): 443–448. doi :10.1016/0531-5565(96)00005-8. ISSN  0531-5565. PMID  9415101. S2CID  26381790.
  6. ^ Olovnikov, IA (2023). «[«Siempre hablaba de otra cosa…» Alexey Matveyevich Olovnikov y su ciencia inusual.]». Avances en gerontología = Uspekhi Gerontologii . 36 (2): 162–167. doi :10.34922/AE.2023.36.2.001. ISSN  1561-9125. PMID  37356090.
  7. ^ "Índice de la biblioteca". olovnikov.com . Consultado el 13 de octubre de 2024 .
  8. ^ ab Blackburn EH, Gall JG (marzo de 1978). "Una secuencia repetida en tándem en los extremos de los genes de ARN ribosómico extracromosómico en Tetrahymena". Journal of Molecular Biology . 120 (1): 33–53. doi :10.1016/0022-2836(78)90294-2. PMID  642006.
  9. ^ "Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider, Jack W. Szostak: El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2009". Fundación Nobel. 2009-10-05 . Consultado el 2012-06-12 .
  10. ^ Olovnikov AM (septiembre de 1973). "Una teoría de la marginotomía. La copia incompleta del margen de la plantilla en la síntesis enzimática de polinucleótidos y la importancia biológica del fenómeno". Journal of Theoretical Biology . 41 (1): 181–90. Bibcode :1973JThBi..41..181O. doi :10.1016/0022-5193(73)90198-7. PMID  4754905.
  11. ^ Chow TT, Zhao Y, Mak SS, Shay JW, Wright WE (junio de 2012). "Pasos tempranos y tardíos en el procesamiento del saliente de los telómeros en células humanas normales: la posición del cebador final de ARN impulsa el acortamiento de los telómeros". Genes & Development . 26 (11): 1167–1178. doi :10.1101/gad.187211.112. PMC 3371406 . PMID  22661228. 
  12. ^ Nelson DL, Lehninger AL, Cox MM (2008). Principios de bioquímica de Lehninger (5.ª ed.). Nueva York: WH Freeman. ISBN 9780716771081.OCLC 191854286  .
  13. ^ Maloy S (12 de julio de 2002). «Estructura de los cromosomas bacterianos» . Consultado el 22 de junio de 2008 .
  14. ^ Martínez P, Blasco MA (octubre de 2010). "Papel de shelterina en cáncer y envejecimiento". Aging Cell . 9 (5): 653–66. doi : 10.1111/j.1474-9726.2010.00596.x . PMID  20569239.
  15. ^ Meyne J, Ratliff RL, Moyzis RK (septiembre de 1989). "Conservación de la secuencia de telómeros humanos (TTAGGG)n entre vertebrados". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (18): 7049–53. Bibcode :1989PNAS...86.7049M. doi : 10.1073/pnas.86.18.7049 . PMC 297991 . PMID  2780561. 
  16. ^ Lipps HJ, Rhodes D (agosto de 2009). "Estructuras G-quadruplex: evidencia in vivo y función". Tendencias en biología celular . 19 (8): 414–22. doi :10.1016/j.tcb.2009.05.002. PMID  19589679.
  17. ^ Mender I, Shay JW (noviembre de 2015). "Protocolo de amplificación repetida de la telomerasa (TRAP)". Bio-Protocol . 5 (22): e1657. doi :10.21769/bioprotoc.1657. PMC 4863463 . PMID  27182535. 
  18. ^ Lanza RP, Cibelli JB, Blackwell C, Cristofalo VJ, Francis MK, Baerlocher GM, et al. (abril de 2000). "Extensión de la vida útil celular y longitud de los telómeros en animales clonados a partir de células somáticas senescentes". Science . 288 (5466): 665–9. Bibcode :2000Sci...288..665L. doi :10.1126/science.288.5466.665. PMID  10784448. S2CID  37387314.
  19. ^ Whittemore, Kurt; Vera, Elsa; Martínez-Nevado, Eva; Sanpera, Carola; Blasco, Maria A. (2019). "La tasa de acortamiento de los telómeros predice la longevidad de las especies". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 116 (30): 15122–15127. Bibcode :2019PNAS..11615122W. doi : 10.1073/pnas.1902452116 . ISSN  0027-8424. PMC 6660761 . PMID  31285335. 
  20. ^ Shay JW, Wright WE (mayo de 2005). "Senescencia e inmortalización: papel de los telómeros y la telomerasa". Carcinogénesis . 26 (5): 867–74. doi : 10.1093/carcin/bgh296 . PMID  15471900.
  21. ^ Wai LK (julio de 2004). "Telómeros, telomerasa y tumorigénesis: una revisión". MedGenMed . 6 (3): 19. PMC 1435592 . PMID  15520642. 
  22. ^ Greider CW (agosto de 1990). "Telómeros, telomerasa y senescencia". BioEssays . 12 (8): 363–9. doi : 10.1002/bies.950120803 . PMID  2241933. S2CID  11920124.
  23. ^ Barnes, RP, de Rosa, M., Thosar, SA, et al., La 8-oxo-guanina telomérica impulsa una senescencia prematura rápida en ausencia de acortamiento de los telómeros , Nature, 30 de junio de 2022; Nat Struct Mol Biol 29, 639–652 (2022). https://doi.org/10.1038/s41594-022-00790-y
  24. ^ Shampay J, Szostak JW, Blackburn EH (1984). "Secuencias de ADN de telómeros mantenidos en levadura". Nature . 310 (5973): 154–7. Bibcode :1984Natur.310..154S. doi :10.1038/310154a0. PMID  6330571. S2CID  4360698.
  25. ^ Williams TL, Levy DL, Maki-Yonekura S, Yonekura K, Blackburn EH (noviembre de 2010). "Caracterización del núcleo de la nucleoproteína del telómero de la levadura: Rap1 se une de forma independiente a cada sitio de reconocimiento". The Journal of Biological Chemistry . 285 (46): 35814–24. doi : 10.1074/jbc.M110.170167 . PMC 2975205 . PMID  20826803. 
  26. ^ Griffith JD, Comeau L, Rosenfield S, Stansel RM, Bianchi A, Moss H, de Lange T (mayo de 1999). "Los telómeros de los mamíferos terminan en un gran bucle dúplex". Cell . 97 (4): 503–14. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80760-6 . PMID  10338214. S2CID  721901.
  27. ^ Burge S, Parkinson GN, Hazel P, Todd AK, Neidle S (2006). "ADN cuádruplex: secuencia, topología y estructura". Nucleic Acids Research . 34 (19): 5402–15. doi :10.1093/nar/gkl655. PMC 1636468 . PMID  17012276. 
  28. ^ Barnes R, Fouquerel E, Opresko P (2019). "El impacto del daño oxidativo del ADN y el estrés en la homeostasis de los telómeros". Mecanismos de envejecimiento y desarrollo . 177 : 37–45. doi :10.1016/j.mad.2018.03.013. PMC 6162185 . PMID  29604323. 
  29. ^ Reichert S, Stier A (diciembre de 2017). "¿El estrés oxidativo acorta los telómeros in vivo? Una revisión". Biology Letters . 13 (12): 20170463. doi :10.1098/rsbl.2017.0463. PMC 5746531 . PMID  29212750. 
  30. ^ Shen J, Gammon MD, Terry MB, Wang Q, Bradshaw P, Teitelbaum SL, et al. (abril de 2009). "Longitud de los telómeros, daño oxidativo, antioxidantes y riesgo de cáncer de mama". Revista internacional del cáncer . 124 (7): 1637–43. doi :10.1002/ijc.24105. PMC 2727686 . PMID  19089916. 
  31. ^ ab Mathur MB, Epel E, Kind S, Desai M, Parks CG, Sandler DP, Khazeni N (mayo de 2016). "Estrés percibido y longitud de los telómeros: una revisión sistemática, un metanálisis y consideraciones metodológicas para avanzar en el campo". Cerebro, comportamiento e inmunidad . 54 : 158–169. doi :10.1016/j.bbi.2016.02.002. PMC 5590630 . PMID  26853993. 
  32. ^ abc Rossiello F, Jurk D, Passos JF, di Fagagna F (2022). "Disfunción de los telómeros en el envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad". Nature Cell Biology . 24 (2): 135–147. doi :10.1038/s41556-022-00842-x. PMC 8985209 . PMID  35165420. 
  33. ^ Hoffmann J, Richardson G, Spyridopoulos I (2021). "Telomerasa como diana terapéutica en enfermedades cardiovasculares". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 41 (3): 1047–1061. doi : 10.1161/ATVBAHA.120.315695 . PMID  33504179.
  34. ^ Aston KI, Hunt SC, Susser E, Kimura M, Factor-Litvak P, Carrell D, Aviv A (noviembre de 2012). "Divergencia de la dinámica de los telómeros dependiente de la edad de los espermatozoides y los leucocitos: implicaciones para la evolución de la longitud de los telómeros en humanos impulsada por los hombres". Reproducción humana molecular . 18 (11): 517–22. doi :10.1093/molehr/gas028. PMC 3480822 . PMID  22782639. 
  35. ^ Steenstrup T, Kark JD, Aviv A (2017). "Telómeros y el límite natural de la esperanza de vida en los seres humanos". Envejecimiento . 9 (4): 130–1142. doi :10.18632/aging.101216. PMC 5425118 . PMID  28394764. 
  36. ^ Pepper GV, Bateson M, Nettle D (agosto de 2018). "Los telómeros como marcadores integradores de la exposición al estrés y la adversidad: una revisión sistemática y un metanálisis". Royal Society Open Science . 5 (8): 180744. Bibcode :2018RSOS....580744P. doi :10.1098/rsos.180744. PMC 6124068 . PMID  30225068. 
  37. ^ Rentscher KE, Carroll JE, Mitchell C (abril de 2020). "Factores de estrés psicosocial y longitud de los telómeros: una revisión actual de la ciencia". Revisión anual de salud pública . 41 : 223–245. doi :10.1146/annurev-publhealth-040119-094239. PMID  31900099. S2CID  209748557.
  38. ^ Hayflick L, Moorhead PS (diciembre de 1961). "El cultivo en serie de cepas de células diploides humanas". Experimental Cell Research . 25 (3): 585–621. doi :10.1016/0014-4827(61)90192-6. PMID  13905658.
  39. ^ Hayflick L (marzo de 1965). "La vida útil limitada in vitro de las cepas de células diploides humanas". Experimental Cell Research . 37 (3): 614–36. doi :10.1016/0014-4827(65)90211-9. PMID  14315085.
  40. ^ Feng J, Funk WD, Wang SS, Weinrich SL, Avilion AA, Chiu CP, et al. (septiembre de 1995). "El componente ARN de la telomerasa humana". Science . 269 (5228): 1236–41. Bibcode :1995Sci...269.1236F. doi :10.1126/science.7544491. PMID  7544491. S2CID  9440710.
  41. ^ Bodnar AG, Ouellette M, Frolkis M, Holt SE, Chiu CP, Morin GB, et al. (enero de 1998). "Extensión de la esperanza de vida mediante la introducción de telomerasa en células humanas normales". Science . 279 (5349): 349–52. Bibcode :1998Sci...279..349B. doi :10.1126/science.279.5349.349. PMID  9454332. S2CID  35667874.
  42. ^ Nakagawa S, Gemmell NJ, Burke T (septiembre de 2004). "Medición de los telómeros de vertebrados: aplicaciones y limitaciones" (PDF) . Molecular Ecology . 13 (9): 2523–33. Bibcode :2004MolEc..13.2523N. doi :10.1111/j.1365-294X.2004.02291.x. PMID  15315667. S2CID  13841086.
  43. ^ Gomes NM, Ryder OA, Houck ML, Charter SJ, Walker W, Forsyth NR, et al. (octubre de 2011). "Biología comparada de los telómeros de los mamíferos: hipótesis sobre los estados ancestrales y los papeles de los telómeros en la determinación de la longevidad". Aging Cell . 10 (5): 761–8. doi :10.1111/j.1474-9726.2011.00718.x. PMC 3387546 . PMID  21518243. 
  44. ^ Harris SE, Martin-Ruiz C, von Zglinicki T, Starr JM, Deary IJ (julio de 2012). "Longitud de los telómeros y biomarcadores del envejecimiento en personas de 70 años: cohorte de nacimientos de Lothian de 1936". Neurobiología del envejecimiento . 33 (7): 1486.e3–8. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2010.11.013. PMID  21194798. S2CID  10309423.
  45. ^ Lyčka, Martín; Bubeník, Michal; Závodník, Michal; Peska, Vratislav; Fajkus, Petr; Demko, Martín; Fajkus, Jiří; Fojtová, Miloslava (21 de agosto de 2023). "TeloBase: una base de datos seleccionada por la comunidad de secuencias de telómeros en el árbol de la vida". Investigación de ácidos nucleicos . 52 (D1): D311–D321. doi : 10.1093/nar/gkad672. ISSN  0305-1048. PMC 10767889 . PMID  37602392. 
  46. ^ Peška V, Fajkus P, Fojtová M, Dvořáčková M, Hapala J, Dvořáček V, et al. (mayo de 2015). "Caracterización de un motivo telomérico inusual (TTTTTTAGGG) n en la planta Cestrum elegans (Solanaceae), una especie con un genoma grande". El diario de las plantas . 82 (4): 644–54. doi : 10.1111/tpj.12839 . PMID  25828846.
  47. ^ Fajkus P, Peška V, Sitová Z, Fulnečková J, Dvořáčková M, Gogela R, et al. (febrero de 2016). "Telomeros de Allium desenmascarados: la secuencia telomérica inusual (CTCGGTTATGGG) n es sintetizada por la telomerasa". El diario de las plantas . 85 (3): 337–47. doi : 10.1111/tpj.13115 . PMID  26716914. S2CID  206331112.
  48. ^ ab Fajkus, Petr; Adamik, Matej; Nelson, Andrés DL; Kilar, Ágata M; Franek, Michal; Bubeník, Michal; Frydrychová, Radmila Čapkova; Votavová, Alena; Sýkorová, Eva; Fajkus, Jiří; Peška, Vratislav (11 de enero de 2023). "El ARN de telomerasa en himenópteros (Insecta) cambió a biogénesis similar a planta/ciliados". Investigación de ácidos nucleicos . 51 (1): 420–433. doi : 10.1093/nar/gkac1202. ISSN  0305-1048. PMC 9841428 . PMID  36546771. 
  49. ^ Allshire RC, et al. (junio de 1989). "Los telómeros humanos contienen al menos tres tipos de repeticiones ricas en G distribuidas de forma no aleatoria". Nucleic Acids Research . 17 (12): 4611–27. doi :10.1093/nar/17.12.4611. PMC 318019 . PMID  2664709. 
  50. ^ Rufer N, et al. (agosto de 1998). "Dinámica de la longitud de los telómeros en subpoblaciones de linfocitos humanos medida mediante citometría de flujo". Nature Biotechnology . 16 (8): 743–7. doi :10.1038/nbt0898-743. PMID  9702772. S2CID  23833545.
  51. ^ Lyčka, Martín; Peska, Vratislav; Demko, Martín; Spyroglou, Ioannis; Kilar, Ágata; Fajkus, Jiří; Fojtová, Miloslava (diciembre de 2021). "WALTER: una forma sencilla de evaluar en línea la longitud de los telómeros a partir del análisis de fragmentos de restricción terminal". Bioinformática BMC . 22 (1): 145. doi : 10.1186/s12859-021-04064-0 . ISSN  1471-2105. PMC 7986547 . PMID  33752601. 
  52. ^ Cawthon RM (mayo de 2002). "Medición de telómeros mediante PCR cuantitativa". Nucleic Acids Research . 30 (10): 47e–47. doi :10.1093/nar/30.10.e47. PMC 115301 . PMID  12000852. 
  53. ^ Ding Z (2014). "Estimación de la longitud de los telómeros a partir de datos de secuencias del genoma completo". Investigación de ácidos nucleicos . 42 (9): e75. doi :10.1093/nar/gku181. PMC 4027178 . PMID  24609383. 
  54. ^ Farmery J (2018). "Telomerecat: un método agnóstico de ploidía para estimar la longitud de los telómeros a partir de datos de secuenciación del genoma completo". Scientific Reports . 8 (1): 1300. Bibcode :2018NatSR...8.1300F. doi :10.1038/s41598-017-14403-y. PMC 5778012 . PMID  29358629. 
  55. ^ Feuerbach L (2019). "TelomereHunter: estimación in silico del contenido y la composición de los telómeros a partir de genomas de cáncer". BMC Bioinformatics . 20 (1): 272. doi : 10.1186/s12859-019-2851-0 . PMC 6540518 . PMID  31138115. 
  56. ^ Baerlocher GM, Vulto I, de Jong G, Lansdorp PM (diciembre de 2006). "Citometría de flujo y FISH para medir la longitud media de los telómeros (FISH de flujo)". Nature Protocols . 1 (5): 2365–76. doi :10.1038/nprot.2006.263. PMID  17406480. S2CID  20463557.
  57. ^ Pollack, Andrew (18 de mayo de 2011). "Un análisis de sangre ofrece pistas sobre la longevidad". The New York Times .
  58. ^ von Zglinicki T (marzo de 2012). "¿Tus telómeros te dirán tu futuro?". BMJ . 344 : e1727. doi :10.1136/bmj.e1727. PMID  22415954. S2CID  44594597.
  59. ^ Marchant J (2011). "La prueba de saliva ofrece una guía para la salud". Nature . doi : 10.1038/news.2011.330 .
  60. ^ Dugdale, Hannah L.; Richardson, David S. (15 de enero de 2018). "La heredabilidad de la variación de los telómeros: ¡todo depende del medio ambiente!". Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 373 (1741): 20160450. doi :10.1098/rstb.2016.0450. ISSN  0962-8436. PMC 5784070 . PMID  29335377. 
  61. ^ Remot, Florentin; Ronget, Victor; Froy, Hannah; Rey, Benjamin; Gaillard, Jean-Michel; Nussey, Daniel H.; Lemaitre, Jean-François (7 de septiembre de 2021). "Disminución de la longitud de los telómeros con el aumento de la edad en vertebrados no humanos: un metaanálisis". Ecología molecular . 31 (23): 5917–5932. doi :10.1111/mec.16145. hdl : 20.500.11820/91f3fc9e-4a69-4ac4-a8a0-45c93ccbf3b5 . ISSN  0962-1083. PMID  34437736. S2CID  237328316.
  62. ^ Remot, Florentin; Ronget, Victor; Froy, Hannah; Rey, Benjamin; Gaillard, Jean-Michel; Nussey, Daniel H.; Lemaître, Jean-François (noviembre de 2020). "No hay diferencias de sexo en la longitud de los telómeros adultos en vertebrados: un metaanálisis". Royal Society Open Science . 7 (11): 200548. Bibcode :2020RSOS....700548R. doi :10.1098/rsos.200548. ISSN  2054-5703. PMC 7735339 . PMID  33391781. S2CID  226291119. 
  63. ^ Pepke, Michael Le; Eisenberg, Dan TA (16 de marzo de 2021). "Sobre la biología comparada de los telómeros de los mamíferos: la longitud de los telómeros coevoluciona con la masa corporal, la esperanza de vida y el riesgo de cáncer". Ecología molecular . 31 (23): 6286–6296. doi : 10.1111/mec.15870 . ISSN  0962-1083. PMID  33662151.
  64. ^ Chatelain, Marion; Drobniak, Szymon M.; Szulkin, Marta (27 de noviembre de 2019). "La asociación entre los factores estresantes y los telómeros en vertebrados no humanos: un metaanálisis". Ecology Letters . 23 (2): 381–398. doi : 10.1111/ele.13426 . ISSN  1461-023X. PMID  31773847. S2CID  208319503.
  65. ^ Olsson M, Wapstra E, Friesen C (marzo de 2018). "Telómeros ectotérmicos: es hora de que vuelvan del frío". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Biological Sciences . 373 (1741): 20160449. doi :10.1098/rstb.2016.0449. PMC 5784069 . PMID  29335373. 
Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Telómeros .
  • Telómeros y telomerasa: los medios para alcanzar el fin Conferencia Nobel de Elizabeth Blackburn , que incluye una referencia al impacto del estrés y el pesimismo en la longitud de los telómeros
  • La telomerasa y las consecuencias de la disfunción de los telómeros Conferencia Nobel de Carol Greider
  • El ADN termina: sólo el comienzo Conferencia Nobel de Jack Szostak
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Telómero&oldid=1254587189#Acortamiento"