Factor de iniciación eucariota 4F
El factor de iniciación eucariota 4F ( eIF4F ) es un complejo proteico heterotrimérico que se une a la tapa 5' de los ARN mensajeros (ARNm) para promover la iniciación de la traducción eucariota . El complejo eIF4F está compuesto por tres subunidades no idénticas: la helicasa de ARN DEAD-box eIF4A , la proteína de unión a la tapa eIF4E y la proteína de "andamio" grande eIF4G . [2] [3] El complejo eIF4F de mamíferos se describió por primera vez en 1983 y desde entonces ha sido un área importante de estudio sobre los mecanismos moleculares de la iniciación de la traducción dependiente de la tapa. [3]
Función
El eIF4F es importante para reclutar la subunidad ribosomal pequeña (40S) a la tapa 5' de los ARNm durante la iniciación de la traducción dependiente de la tapa . Los componentes del complejo también están involucrados en la iniciación de la traducción independiente de la tapa ; por ejemplo, ciertas proteasas virales escinden el eIF4G para eliminar la región de unión del eIF4E, inhibiendo así la traducción dependiente de la tapa. [3]
Estructura
Las estructuras de los componentes de eIF4F se han resuelto individualmente y como complejos parciales mediante una variedad de métodos, pero actualmente no hay disponible una estructura completa de eIF4F. [4]
Subunidades
En los mamíferos, el complejo trimérico eIF4E•G•A se puede purificar directamente a partir de células, mientras que solo las dos subunidades eIF4E•G se pueden purificar a partir de células de levadura. [3] eIF4E se une a la tapa 5' de m 7 G y al andamiaje eIF4G, conectando el extremo 5' del ARNm a un centro de otros factores de iniciación y ARNm. Se cree que la interacción de eIF4G•A guía la formación de una plataforma de aterrizaje de ARN monocatenario para el complejo de preiniciación 43S (43S PIC) a través de la actividad de helicasa de ARN de eIF4A . [3]
Las proteínas eIF4F interactúan con varios socios de unión diferentes y existen múltiples isoformas genéticas de eIF4A , eIF4E y eIF4G en el genoma humano. En los mamíferos, eIF4F está unido a la subunidad ribosómica 40S por eIF3 a través de eIF4G , mientras que la levadura en ciernes carece de esta conexión. [3] Se cree que las interacciones entre eIF4G y PABP median la circularización de las partículas de ARNm. [5]
| Subunidad | Peso molecular (kDa) [A] | Isoformas | Características principales |
|---|---|---|---|
| eIF4A | 46 | eIF4A1 , eIF4A2 , eIF4A3 | Helicasa de ARN de caja muerta. Se une al ARNm, eIF4G, eIF4B , eIF4H y PDCD4 . Es inhibida por las moléculas pequeñas hippuristanol , [6] rocaglamida A (RocA), [7] y pataamina A. [8] |
| eIF4E | 25 | eIF4E1 , eIF4E2 , eIF4E3 | Proteína de unión a capuchón. Se une a eIF4G, 4EBP1 , 4EBP2 y 4EBP3 . |
| eIF4G | 175 | eIF4G1 , eIF4G3 | Proteína "andamiaje". Se une al ARNm, eIF4A, eIF4E y PABP . |
Un peso molecular aproximado de las proteínas humanas.
Además de las principales proteínas que comprende el trímero eIF4F, el complejo eIF4F interactúa funcionalmente con proteínas como eIF4B y eIF4H . La isoforma inusual de eIF4G, eIF4G2 o DAP5, también parece realizar una función de traducción no canónica.
Regulación
La subunidad eIF4E de eIF4F es un objetivo importante de la señalización de mTOR a través de la proteína de unión a eIF4E (4E-BP) . [3] La fosforilación de 4E-BP por mTOR evita su unión a eIF4E, liberando a eIF4E para unirse a eIF4G y participar en el inicio de la traducción. [3]
Véase también
Referencias
- ^ Gross, John D.; Moerke, Nathan J.; von der Haar, Tobias; Lugovskoy, Alexey A.; Sachs, Alan B.; McCarthy, John EG; Wagner, Gerhard (2003). "La carga de ribosomas en la tapa del ARNm está impulsada por el acoplamiento conformacional entre eIF4G y eIF4E". Cell . 115 (6). Elsevier BV: 739–750. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00975-9 . ISSN 0092-8674. PMID 14675538.
- ^ Aitken CE, Lorsch JR (junio de 2012). "Una visión general mecanicista de la iniciación de la traducción en eucariotas". Nature Structural & Molecular Biology . 19 (6): 568–76. doi :10.1038/nsmb.2303. PMID 22664984. S2CID 9201095.
- ^ abcdefgh Merrick WC (octubre de 2015). "eIF4F: una retrospectiva". Revista de química biológica . 290 (40): 24091–9. doi : 10.1074/jbc.R115.675280 . PMC 4591800 . PMID 26324716.
- ^ Fraser CS (julio de 2015). "Estudios cuantitativos del reclutamiento de ARNm al ribosoma eucariota". Biochimie . 114 : 58–71. doi :10.1016/j.biochi.2015.02.017. PMC 4458453 . PMID 25742741.
- ^ Wells SE, Hillner PE, Vale RD, Sachs AB (julio de 1998). "Circularización del ARNm por factores de iniciación de la traducción eucariota". Molecular Cell . 2 (1): 135–40. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80122-7 . PMID 9702200.
- ^ Cencic R, Pelletier J (enero de 2016). "Hippuristanol: un potente inhibidor esteroide del factor de iniciación eucariota 4A". Traducción . 4 (1): e1137381. doi :10.1080/21690731.2015.1137381. PMC 4909409 . PMID 27335721.
- ^ Iwasaki S, Floor SN, Ingolia NT (junio de 2016). "Los rocaglatos convierten la proteína DEAD-box eIF4A en un represor traduccional selectivo de secuencia". Nature . 534 (7608): 558–61. Bibcode :2016Natur.534..558I. doi :10.1038/nature17978. PMC 4946961 . PMID 27309803.
- ^ Low WK, Dang Y, Schneider-Poetsch T, Shi Z, Choi NS, Merrick WC, Romo D, Liu JO (diciembre de 2005). "Inhibición de la iniciación de la traducción eucariota por el producto natural marino pateamina A". Molecular Cell . 20 (5): 709–22. doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.008 . PMID 16337595.
