EIF4A1
Gen codificador de proteínas en humanos
EIF4A1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasEIF4A1 , DDX2A, EIF-4A, EIF4A, eIF-4A-I, eIF4A-I, factor de iniciación de la traducción eucariótica 4A1
Identificaciones externasOMIM : 602641; MGI : 95303; HomoloGene : 103998; Tarjetas genéticas : EIF4A1; OMA :EIF4A1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1973

13681

Conjunto

ENSG00000161960

ENSMUSG00000059796

Protección unificada

P60842

P60843

RefSeq (ARNm)

Número de serie 001416 Número de
serie 001204510

Número de serie 001159375 Número de
serie 144958

RefSeq (proteína)

NP_001191439
NP_001407

NP_001152847NP_659207
​

Ubicación (UCSC)Crónicas 17: 7.57 – 7.58 MbCrónica 11: 69.56 – 69.56 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El factor de iniciación eucariota 4A-I (también conocido como eIF4A1 o DDX2A) es una proteína citosólica de 46 kDa que, en los seres humanos, está codificada por el gen EIF4A1 , que se encuentra en el cromosoma 17. [5] [6] [7] Es el miembro más frecuente de la familia eIF4A de helicasas de ARN dependientes de ATP , y desempeña un papel fundamental en el inicio de la traducción de proteínas eucariotas dependiente de capuchón como un componente del complejo de iniciación de la traducción eIF4F . [8] eIF4A1 desenrolla la estructura secundaria del ARN dentro del 5'-UTR del ARNm , un paso crítico necesario para el reclutamiento del complejo de preiniciación 43S y, por lo tanto, la traducción de proteínas en eucariotas . [8] Fue caracterizado por primera vez en 1982 por Grifo, et al. , quienes lo purificaron a partir de lisado de reticulocitos de conejo . [9]

Fondo

La regulación de la traducción de las transcripciones de ARNm en proteínas es una de las mejores formas en que una célula puede alterar su respuesta a su entorno, ya que los cambios en la transcripción de genes a menudo tardan considerablemente más en realizarse. La traducción de proteínas se puede dividir en cuatro fases: activación, iniciación, elongación y terminación. De estos pasos, la iniciación es uno sobre el que las células tienen el mayor control. Es el paso limitante de la velocidad de la síntesis de proteínas, controlado por una miríada de proteínas conocidas como factores de iniciación eucariotas o eIF. La abundancia relativa de estos factores o sus actividades individuales relativas brindan a las células eucariotas un amplio control sobre la velocidad de iniciación y, por lo tanto, la síntesis de proteínas. Los eIF están regulados por vías de señalización intracelular bien conocidas, como la vía PI3K/AKT/mTOR , sin embargo, otras capas bioquímicas de regulación, como la complejidad de la estructura secundaria del ARN en el 5'-UTR, se están volviendo evidentes con más investigaciones. [8]

Ejemplos de estructura secundaria del ARN

La subfamilia eIF4A en mamíferos está formada por tres parálogos , eIF4A1, eIF4A2 y eIF4A3 . [10] eIF4A1 y eIF4A2 comparten un 90% de similitud de secuencia, y ambas son proteínas citoplasmáticas, mientras que eIF4A3 está localizado en el núcleo y comparte solo un 60% de homología . [10] Históricamente, eIF4A1 y eIF4A2 se consideraban intercambiables, debido a que esto se observó en experimentos in vitro , pero investigaciones posteriores han demostrado que eIF4A1 es más frecuente en células en división, mientras que eIF4A2 es más abundante en células que no se dividen, y además, evidencia más reciente sugiere que podrían tener roles funcionalmente distintos in vivo . [8] [10]

Estructura

eIF4A1 es un miembro de la familia DEAD box de helicasas de ARN. [11] Las helicasas de ARN son enzimas que utilizan la energía liberada de la hidrólisis de ATP para manipular la estructura secundaria del ARN, y la familia DEAD box es la familia más grande de helicasas de ARN. [11] El nombre "DEAD box" se refiere a la secuencia clave de aminoácidos DEAD en el motivo II de la helicasa que participa en la unión del trifosfato de nucleósido (en el caso de eIF4A1, ATP ). Otros motivos conservados , compartidos por todas las proteínas de la familia eIF4A, son los motivos Q, I, Ia, Ib, III, IV, V y VI. Los motivos Ia, Ib, IV y V se unen al ARN, los motivos I, II y III median la actividad de la ATPasa dependiente del ARN , y el motivo VI es necesario tanto para la unión del ARN como para la hidrólisis del ATP. [10]

Estructura primaria general de las proteínas de la subfamilia eIF4A. Los motivos de secuencia conservados están representados por los segmentos coloreados con sus nombres etiquetados arriba. Nótese que los motivos I y II también se conocen como motivos Walker Box A y Walker Box B, respectivamente. El motivo II, representado en azul, es la ubicación de la caja DEAD. [10] [12]

La familia DEAD box se caracteriza por un núcleo de helicasa estructuralmente muy conservado que consta de dos dominios similares a RecA unidos por una región de bisagra flexible alrededor de la cual la proteína puede abrirse y cerrarse tras la hidrólisis del ATP. [13] [10] [14] La hendidura formada entre estos dos dominios forma el bolsillo de unión del ATP. [11] La molécula de ARN se une en sentido opuesto a este bolsillo de unión, extendiéndose a través de cada uno de los dominios. [11] Este núcleo está flanqueado por dominios auxiliares variables, que les confieren la función única de cada helicasa de ARN en parte al permitir la unión específica a proteínas accesorias. [11]

Función

eIF4A1 es una helicasa de ARN dependiente de ATP, [15] sin embargo, la naturaleza exacta de su dependencia del ATP para su función aún se debate. [10] Aunque después de la unión del ATP, la hidrólisis posterior induce cambios conformacionales en eIF4A1, se ha demostrado que otras helicasas de ARN DEAD-box poseen actividad helicasa en presencia de análogos no hidrolizables del ATP, lo que sugiere que la unión, y no la hidrólisis, es el elemento más importante en la regulación de la actividad. [10]

eIF4A1 es un componente del complejo de iniciación de la traducción eIF4F, junto con eIF4E , la proteína de unión de la tapa 5'-terminal , y eIF4G , la proteína de andamiaje que mantiene unidos a eIF4A y eIF4E. [10] El complejo eIF4F suele ir acompañado de las proteínas accesorias eIF4B y eIF4H , cualquiera de las cuales puede mejorar de forma diferencial la actividad de eIF4A1. Después de que el ARNm se transcribe a partir del ADN y se transloca al citoplasma, y ​​la PABP citosólica se une a la cola de poli(A) del ARNm naciente, su tapa 5' se unirá a eIF4E y la PABP se unirá a eIF4G. [8] A continuación, eIF4A1 desenrollará la estructura secundaria del ARN de 5' a 3' a medida que el PIC 43S se recluta al complejo eIF4F. [8] El PIC 43S escaneará el ARNm desenrollado desde 5' hasta 3' también, hasta que alcance el codón de inicio AUG , momento en el que se reclutará la subunidad ribosomal 60S para comenzar el proceso de elongación. [8]

(A) Unión del ARNm al complejo eIF4F. Nótese que eIF4B y eIF4H también podrían unirse a eIF4A1 para estimular su actividad.
(B) Desenrollado de la estructura secundaria del ARNm por eIF4A1 y reclutamiento del PIC 43S.
(C) Subunidad ribosómica 40S escaneando el 5'-UTR del transcrito del ARNm en busca de un codón de inicio.
(D) Reclutamiento de la subunidad ribosómica 60S y comienzo de la elongación.

Regulación

La transcripción de eIF4A1 está impulsada por el factor de transcripción MYC . [8] Por sí sola, la actividad helicasa de eIF4A1 es pobre, sin embargo, esta característica impone una restricción práctica en eIF4A1, ya que la actividad helicasa no específica, "no intencionada", en la célula sería perjudicial para la función de ciertas estructuras de ARN endógenas y necesarias. [10] Su eficacia mejora considerablemente en presencia de eIF4B y eIF4H, socios de unión que modulan su actividad. Cuando eIF4B se une a eIF4A1, la actividad helicasa de eIF4A1 aumenta más de 100 veces, pero cuando eIF4H se une en su lugar, el aumento no es tan grande, lo que sugiere que diferentes concentraciones relativas de estas proteínas accesorias pueden conferir un nivel adicional de regulación de la eficiencia de eIF4A1. [10]

Por el contrario, la actividad de eIF4A1 se suprime cuando se une a PDCD4 , un supresor tumoral modulado por mTOR y miR-21 . [8] PCDC4 se localiza típicamente en el núcleo en células sanas, sin embargo, en condiciones cancerígenas, se transloca al núcleo y dos moléculas separadas de eIF4A1 se unirán a él, inhibiendo la capacidad de eIF4A1 de unirse al ARN al bloquear las moléculas en su conformación inactiva, evitando así la unión a eIF4G. [16] [11]

Papel en la enfermedad

Cáncer

La desregulación de la traducción es un sello distintivo de la transformación maligna de las células cancerosas . Las células cancerosas en tumores en crecimiento se vuelven "adictas" a niveles elevados de traducción de proteínas, y particularmente dependientes de la traducción regulada al alza de ARNm prooncogénicos. Estos ARNm prooncogénicos tienen UTR 5' característicamente más largos con estructuras secundarias más complejas, y la regulación al alza de eIF4A1 se ha implicado en varios cánceres humanos (ver Tabla). [8] [17] [18] Dada la tendencia general de la sobreexpresión de eIF4A1 que impulsa el cáncer, existe interés en desarrollar inhibidores para la enzima. Se han identificado varios compuestos naturales como inhibidores candidatos para el desarrollo, aunque inhiben tanto a eIF4A1 como a eIF4A2 de forma no específica. [8] Estos incluyen hippuristanol , silvestrol y pateamina A, entre otros. [8] El silvestrol, en particular, es un derivado de rocaglato, y esta clase de compuestos podrían ser inhibidores viables de eIF4A. [19]

Inhibidores putativos de eIF4A
Tipo de cáncerDesregulación/asociación de eIF4A1
Carcinoma hepatocelularSobreexpresión [17]
MelanomaSobreexpresión [17]
Carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)Expresión asociada a metástasis [8]
Cáncer de endometrioSobreexpresión en hiperplasia atípica [8]
Cáncer de cuello uterinoSobreexpresión; disminución de la expresión después de la braquiterapia asociada con un mejor resultado [8]
Cáncer de mamaExpresión asociada con malos resultados en la enfermedad con receptores de estrógeno negativos [8]

Infecciones virales

Los virus dependen del secuestro de la maquinaria celular de las células que infectan para crear sus propias proteínas virales y permitirles seguir infectando nuevas células. Su capacidad para manipular eIFs como eIF4A1, por lo tanto, afecta considerablemente su virulencia . Por ejemplo, el citomegalovirus depende de eIF4A para impulsar su síntesis de proteínas. La proteína viral pUL69 estabiliza la formación de eIF4F, a través de la unión a eIF4A, un proceso por el cual se evita que eIF4E se disocie del complejo eIF4F. [14] eIF4E, por lo tanto, ya no puede ser secuestrado por su regulador negativo, 4EBP . [14] Además, el citomegalovirus estimula la síntesis de todos los elementos del complejo eIF4F para impulsar la síntesis de proteínas. [14] Otros virus, como el bracovirus Cotesia plutellae (CpBV), que favorecen la traducción independiente de la caperuza, aprovecharán el eIF4A1 en el contexto inverso, secuestrando el eIF4A1 del complejo eIF4F con socios de unión virales, en este caso una proteína llamada CpBV15β, inhibiendo así la traducción endógena del ARNm dependiente de la caperuza y favoreciendo la traducción de la proteína viral. [14] Los compuestos mencionados en la sección anterior sobre el cáncer, hippuristanol, silvestrol, pateamina A, derivados de rocaglato, etc., también podrían aplicarse como inhibidores virales putativos. [8] [19]

Referencias

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Lectura adicional

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pUL69 del citomegalovirus (UniProt)

CpBV15β del bracovirus Cotesia plutellae (UniProt)

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