Síndrome de Dravet
Forma genética de la epilepsia
Condición médica
Síndrome de Dravet
Otros nombresEpilepsia mioclónica grave de la infancia, epilepsia polimórfica grave de la infancia, epilepsia mioclónica grave de la infancia (SMEB), epilepsia mioclónica grave de la infancia limítrofe, epilepsia infantil intratable con convulsiones tónico-clónicas generalizadas (ICEGTCS)
Pronunciación
EspecialidadNeurología

El síndrome de Dravet ( SD ), anteriormente conocido como epilepsia mioclónica grave de la infancia ( SMEI ), es un trastorno genético autosómico dominante que causa una forma catastrófica de epilepsia , con convulsiones prolongadas que a menudo se desencadenan por temperaturas altas o fiebre . [1] Es muy difícil de tratar con medicamentos anticonvulsivos . A menudo comienza antes del año de edad, [1] siendo los seis meses la edad en la que suelen comenzar las convulsiones, caracterizadas por convulsiones prolongadas y desencadenadas por fiebre. [2]

Las convulsiones son la forma más común del síndrome de Down. [2] El síndrome de Down se diagnostica clínicamente y se recomienda realizar pruebas genéticas si existe alguna duda. [2] Debido a la epilepsia refractaria a los fármacos en el síndrome de Down, se están explorando muchas otras terapias para prolongar la expectativa de vida de los pacientes. [3]

Signos y síntomas

El síndrome de Dravet se caracteriza por convulsiones febriles y no febriles prolongadas durante el primer año de vida del niño. Esta enfermedad progresa a otros tipos de convulsiones , como convulsiones mioclónicas y parciales, retraso psicomotor y ataxia . [4] Se caracteriza por deterioro cognitivo, trastornos del comportamiento y déficits motores. [5] Los déficits conductuales a menudo incluyen hiperactividad e impulsividad y, en casos más raros, comportamientos similares al autismo. [5] El síndrome de Dravet también se asocia con trastornos del sueño, incluida la somnolencia y el insomnio . [5] Las convulsiones que experimentan las personas con síndrome de Dravet empeoran a medida que el paciente envejece, ya que la enfermedad no es muy observable cuando aparecen los primeros síntomas. [5] Esto, junto con el rango de gravedad que difiere entre cada individuo diagnosticado y la resistencia de estas convulsiones a los medicamentos, ha dificultado el desarrollo de tratamientos. [5]

El síndrome de Dravet aparece durante el primer año de vida, y suele comenzar alrededor de los seis meses de edad con convulsiones febriles frecuentes (convulsiones relacionadas con la fiebre). Los niños con síndrome de Dravet suelen experimentar un retraso en el desarrollo del lenguaje y las habilidades motoras, hiperactividad y dificultades para dormir, infecciones crónicas, problemas de crecimiento y equilibrio y dificultad para relacionarse con los demás. Los efectos de este trastorno no disminuyen con el tiempo y los niños diagnosticados con síndrome de Dravet requieren cuidadores totalmente comprometidos con una enorme paciencia y la capacidad de supervisarlos de cerca. [6]

Las convulsiones febriles se dividen en dos categorías conocidas como simples y complejas. Una convulsión febril se categorizaría como compleja si ha ocurrido dentro de las 24 horas posteriores a otra convulsión o si dura más de 15 minutos. Una convulsión febril que dura menos de 15 minutos se consideraría simple. A veces, los factores estresantes hipertérmicos moderados, como el esfuerzo físico o un baño caliente, pueden provocar convulsiones en las personas afectadas. [6] Sin embargo, cualquier convulsión ininterrumpida después de 5 minutos, sin una reanudación de la conciencia postictal (más normal; de tipo recuperación; posterior a la convulsión) puede conducir a un estado epiléptico potencialmente fatal . [ cita requerida ]

Causas

En la mayoría de los casos, las mutaciones en el síndrome de Dravet no son hereditarias y el gen mutado se encuentra por primera vez en un solo miembro de la familia. [4] En el 70-90% de los pacientes, el síndrome de Dravet es causado por mutaciones sin sentido en el gen SCN1A que resultan en una proteína no funcional. [4] Este gen codifica el canal de sodio neuronal dependiente de voltaje Na v 1.1. [7] En modelos de ratón, se ha observado que estas mutaciones de pérdida de función resultan en una disminución de las corrientes de sodio y una excitabilidad deteriorada de las interneuronas GABAérgicas del hipocampo . [7] Los investigadores encontraron que la pérdida de los canales Na v 1.1 era suficiente para causar la epilepsia y la muerte prematura observadas en el síndrome de Dravet. [7] [3]

Los primeros signos y síntomas del síndrome de Dravet se manifiestan aproximadamente al mismo tiempo que las vacunas infantiles normales, lo que lleva a algunos a creer que la vacuna fue la causa. Sin embargo, es probable que se trate de una respuesta no específica a la fiebre, ya que la vacunación suele provocar fiebre [8] , y se sabe que la fiebre está asociada a convulsiones en personas con síndrome de Dravet [9] . Algunos de los pacientes que alegaron lesiones por vacunas a causa de encefalopatía resultaron, posteriormente, tras realizarles pruebas, en realidad tener síndrome de Dravet [10] .

Genética

La explicación genotípica del trastorno se ha localizado en los genes específicos del canal de sodio dependiente de voltaje conocidos como SCN1A . Este gen se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 2 en la posición 24.3 y codifica la subunidad alfa de la proteína del canal de sodio transmembrana. Una mutación de este gen hará que un individuo desarrolle un canal de sodio disfuncional Nav 1.1, que es crucial en la vía de envío de señales químicas en el cerebro, lo que provoca la manifestación fenotípica de la epilepsia mioclónica del individuo. Un canal que funcione correctamente respondería a una diferencia de voltaje a través de la membrana y formaría un poro a través del cual solo pueden pasar los iones de sodio. La afluencia de sodio induce la generación de potencial de acción al cambiar temporalmente el equilibrio electroquímico de la célula. Cuando el gen está mutado, la proteína finalmente traducida pliega incorrectamente su segmento de poro dentro de la membrana celular porque tiene una química de aminoácidos diferente, lo que hace que el canal se vuelva inactivo. También es posible que una mutación reduzca la cantidad de canales producidos por un individuo, lo que conduce al desarrollo del síndrome de Dravet. Ambas disfunciones, el plegamiento incorrecto o la transcripción de una menor cantidad de proteína, pueden causar el síndrome de Dravet. [11]

En la actualidad, el gen SCN1A es el más relevante desde el punto de vista clínico; el mayor número de mutaciones relacionadas con el síndrome de Down caracterizadas hasta el momento se producen en este gen. [6] [12] Normalmente, una mutación sin sentido en el segmento S5 o S6 del poro del canal de sodio da lugar a una pérdida de la función del canal y al desarrollo del síndrome de Dravet. Una herencia heterocigótica de una mutación SCN1A es todo lo que se necesita para desarrollar un canal de sodio defectuoso; los pacientes con síndrome de Dravet seguirán teniendo una copia normal del gen. [11]

El síndrome de Dravet se asocia generalmente a mutaciones en el gen SCN1A, pero también puede encontrarse en pacientes con otras mutaciones. Asimismo, la presencia de una mutación en el gen SCN1A no significa necesariamente que el paciente padezca el síndrome de Dravet.

- SCN2A: Este gen codifica la subunidad alfa-2 del canal de iones de sodio (Nav1.2). La expresión de este gen aumenta a lo largo de la infancia (a diferencia de SCN1A, que alcanza su pico entre los 7 y 9 meses) y se produce principalmente en las neuronas del hipocampo. Se han encontrado mutaciones en el gen SCN2A en pacientes con diversos síndromes y, a diferencia de las mutaciones de SCN1A, los pacientes suelen responder a los bloqueadores de los canales de sodio.

- SCN8A: Este gen codifica la subunidad alfa-8 (Nav1.6) y se expresa principalmente en neuronas excitatorias (a diferencia de SCN1A, que es inhibidor). La presentación clínica es distinta a la del síndrome de Dravet y los pacientes a veces experimentan espasmos epilépticos (que no se observan típicamente en el síndrome de Dravet), son menos susceptibles a las convulsiones relacionadas con la fiebre, generalmente no tienen convulsiones mioclónicas y a menudo responden a los bloqueadores de los canales de sodio.

- SCN9A: Este gen codifica la subunidad alfa-9 (Nav1.7), expresada en células de los ganglios de la raíz dorsal, células neuroendocrinas y músculo liso. Las mutaciones en este gen causan trastornos sensoriales, incluida una respuesta anormal al dolor. Se ha descubierto que algunos pacientes con síndrome de Dravet tienen mutaciones en el gen SCN9A, pero es probable que exista una causa más poligénica del síndrome de Dravet en estos casos.

- SCN1B: Este gen codifica la subunidad beta-1 del canal de iones de sodio, que regula la entrada del canal de sodio en el lado externo de la membrana celular. Se han encontrado mutaciones en el gen SCN1B en varios pacientes con epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS+), pero muy pocos con síndrome de Dravet.

- PCDH19: Este gen, ubicado en el cromosoma X, codifica la protocadherina 19, una proteína que ayuda a las neuronas a adherirse entre sí mientras migran para formar redes y reconocer otras células. Debido a que los varones sólo poseen una copia del cromosoma X, incluso si esta mutación se produce en varones, crea un tipo de células que contienen protocadherina 19 funcional, por lo que no se producen problemas. Sin embargo, se cree que las mujeres (que tienen dos cromosomas X) se ven afectadas cuando una copia está mutada y la otra es normal. Por lo tanto, se generan dos poblaciones diferentes de células que contienen protocadherina 19, y se cree que sus interacciones anormales causan los síntomas de la enfermedad. La epilepsia con retraso mental limitada a las mujeres (EFMR) es un síndrome propio, que afecta principalmente a las mujeres, aunque imita y se parece al síndrome de Dravet en varios aspectos. Las convulsiones comienzan más tarde en esta epilepsia (un promedio de alrededor de 11 meses versus el promedio de 6 meses en el síndrome de Dravet), la fotosensibilidad es menos común, los grupos de convulsiones son más frecuentes y responden a esteroides, un enfoque que no se utiliza en el síndrome de Dravet.

- GABRA1: GABA es el neurotransmisor principal. Los receptores de las neuronas que aceptan este neurotransmisor se denominan "GABR" (R de receptor) y se dividen en dos grupos: A y B. GABRA1 codifica el receptor alfa-1 y se encuentran mutaciones en varias epilepsias, entre ellas la epilepsia de ausencia infantil, la epilepsia mioclónica juvenil y la epilepsia generalizada genética. Algunos casos de síndrome de Dravet están asociados con mutaciones en el gen GABRA1.

- GABRG2: Este gen codifica el receptor GABA gamma-2 y se han encontrado mutaciones en pacientes con Epilepsia Generalizada con Convulsiones Febriles Plus (GEFS+), así como en algunos pacientes con síndrome de Dravet.

- STXBP1: Este gen codifica la proteína transportadora de sintaxina 1, que interviene en el proceso de fusión de vesículas (sacos que contienen sustancias como neurotransmisores) de la célula con la membrana. Por tanto, mutaciones en este gen pueden afectar a la capacidad de la célula para liberar neurotransmisores. Se han encontrado mutaciones en pacientes con síndrome de Ohtahara, síndrome de West y epilepsias no específicas con componentes variables de discapacidad intelectual y trastornos del movimiento.

- HCN1: Este gen codifica un canal de iones positivos no selectivo (que permite el paso de calcio, potasio y otros iones positivos) y las mutaciones generalmente resultan en una ganancia de función. En algunos pacientes con síndrome de Dravet con mutación de HCN1, la presentación es similar al síndrome de Dravet clásico.

- CHD2: Este gen codifica la proteína de unión al ADN de la helicasa cromodominio 2, que modifica la expresión génica. Todos los pacientes diagnosticados con síndrome de Dravet con mutaciones en CHD2 comenzaron su epilepsia más tarde de lo habitual (1, 2 y 3 años de edad), lo que en general parece ser una característica común de las mutaciones en CHD2. También se ha descrito en pacientes con síndrome de Jeavons, síndrome de Lennox-Gastaut y otras epilepsias.

- KCNA2: Este gen codifica un canal de potasio retardado que ayuda a que una neurona se repolarice después de la activación. Los pacientes que se cree que padecen el síndrome de Dravet con esta mutación lograron permanecer libres de convulsiones en la edad adulta, un resultado que a menudo no se logra en el síndrome de Dravet clásico. [13] [14]

Diagnóstico

Según la Dravet Syndrome Foundation , los criterios diagnósticos del SD requieren que el paciente presente varios de los siguientes síntomas: [15]

  • Aparición de convulsiones durante el primer año de vida en un bebé por lo demás sano
  • Las convulsiones iniciales suelen ser prolongadas y generalizadas o unilaterales.
  • Presencia de otros tipos de convulsiones (es decir, convulsiones mioclónicas)
  • Convulsiones asociadas con fiebre debido a enfermedad o vacunas.
  • Convulsiones inducidas por exposición prolongada a temperaturas cálidas
  • Convulsiones en respuesta a una iluminación intensa o a ciertos patrones visuales.
  • EEG inicialmente normales y EEG posteriores con enlentecimiento y polipicos generalizados severos
  • Desarrollo inicial normal seguido de un desarrollo lento durante los primeros años de vida.
  • Cierto grado de hipotonía
  • Problemas de equilibrio y marcha inestable
  • Pronación del tobillo y pie plano y/o desarrollo de una marcha agachada con la edad

Tratamiento

Las convulsiones en el síndrome de Dravet pueden ser difíciles de controlar, pero se pueden reducir con medicamentos anticonvulsivos como clobazam , estiripentol , topiramato y valproato . [16] Debido a que el curso del trastorno varía de un individuo a otro, los protocolos de tratamiento pueden variar. Una dieta rica en grasas y baja en carbohidratos también puede ser beneficiosa, conocida como dieta cetogénica . Aunque el ajuste de la dieta puede ayudar, no elimina los síntomas. Hasta que se descubra una mejor forma de tratamiento o cura, las personas con esta enfermedad tendrán epilepsia mioclónica por el resto de sus vidas. [6]

Actualmente se sabe que ciertos medicamentos anticonvulsivos clasificados como bloqueadores de los canales de sodio empeoran las convulsiones en la mayoría de los pacientes con síndrome de Dravet. Estos medicamentos incluyen carbamazepina , gabapentina , lamotrigina y fenitoína . [17]

Como todavía hay muy pocos ensayos controlados aleatorizados (ECA) disponibles, la terapia basada en evidencia sigue siendo difícil: los ECA ahora solo están disponibles para los medicamentos fenfluramina (FFA), cannabidiol (CBD) y estiripentol (STP). Un panel de consenso norteamericano y, más posteriormente, un comité de expertos europeo establecieron pautas de tratamiento. [18]

Como medicación de primera línea, el ácido valproico (AVP) se recomienda en ambas recomendaciones publicadas. Las recomendaciones estadounidenses ofrecen clobazam (CLB) como monoterapia como alternativa; sin embargo, muy pocos centros europeos lo utilizarían. Es un error común pensar que, dado que las primeras convulsiones suelen ser hemiclónicas (focales), los medicamentos anticonvulsivos (ASM) pueden ser una buena opción para las convulsiones focales. Sin embargo, no se recomienda el uso de bloqueadores de los canales de sodio, ya que pueden tener resultados fatales a largo plazo. [18]

Los niños pueden experimentar menos convulsiones y convulsiones menos graves (de mayor duración) como resultado de la terapia de primera línea con VPA; sin embargo, es poco común que vivan una vida sin convulsiones. Según las recomendaciones, las opciones de segunda línea incluyen la dieta cetogénica (DC), el topiramato (TPM) y el STP combinados con VPA y CLB. Las recomendaciones europeas más actuales ahora mencionan el CBD y los FFA como posibles tratamientos de segunda línea (en Europa, se combinan el CLB y el CBD). [18]

Los tratamientos incluyen rehabilitación cognitiva mediante terapia psicomotora y del habla. [5] Además, a menudo se administra valproato para prevenir la recurrencia de las convulsiones febriles y se utiliza una benzodiazepina para las convulsiones de larga duración, pero estos tratamientos suelen ser insuficientes. [19]

El estiripentol fue el único medicamento para el que se realizó un ensayo controlado aleatorio doble ciego controlado con placebo y este medicamento mostró eficacia en los ensayos. [19] Actúa como un agente GABAérgico y como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A . [19] El estiripentol, que puede mejorar la epilepsia refractaria focal, así como el síndrome de Dravet, suplementado con clobazam y valproato fue aprobado en Europa en 2007 como terapia para el síndrome de Dravet y se ha descubierto que reduce la tasa general de convulsiones en un 70%. [19] En los casos con convulsiones más resistentes a los fármacos, el topiramato y la dieta cetogénica se utilizan como tratamientos alternativos. [19] Una revisión Cochrane publicada por primera vez en 2014 y actualizada en 2022 pidió ensayos más grandes, aleatorizados y bien controlados para poder sacar conclusiones. [20]

El cannabidiol (CBD) fue aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del síndrome de Dravet en 2018. [21] Un estudio de 2017 mostró que la frecuencia de convulsiones por mes disminuyó de 12 a 6 con el uso de cannabidiol, en comparación con una disminución de 15 a 14 con placebo. [22]

En 2020, la fenfluramina fue aprobada para el tratamiento médico en la Unión Europea y los EE. UU. [23] [24] [25]

Aproximación de las convulsiones en adultos

En cuanto al cuidado de pacientes adultos con síndrome de Down, no existen pautas específicas. El uso de VPA, CLB y TPM continuó durante la infancia, la adolescencia y la edad adulta, aunque el de STP disminuyó con la edad (31% en adultos), según los hallazgos de una encuesta a cuidadores de pacientes con síndrome de Down sobre sus experiencias con el manejo y los servicios de salud. Según los informes, solo un pequeño porcentaje de pacientes adultos recibe tratamiento con bloqueadores de los canales de sodio, aunque muchos de ellos ya habían estado expuestos a esta clase de ASM. Se ha demostrado que ciertos pacientes con síndrome de Down pueden responder a los bloqueadores de los canales de sodio, especialmente LTG, con una mayor frecuencia de convulsiones observadas al suspender la medicación. [18]

Antes de los 20 años, la fotosensibilidad y la sensibilidad a los patrones tienden a desaparecer; sin embargo, algunas personas aún muestran sensibilidad a la luz. Por lo tanto, en las personas mayores, se deben minimizar los factores desencadenantes. [18]

Terapias modificadoras de la enfermedad

Las terapias modificadoras son aquellas que buscan corregir la causa subyacente de la enfermedad. Este tipo de tratamientos se engloban dentro de las denominadas “terapias avanzadas”.

Stoke Therapeutics desarrolló STK-001, un oligonucleótido antisentido (ASO) que puede modificar la expresión génica en el sistema nervioso. La FDA aprobó los ASO para el tratamiento de diez trastornos genéticos. La técnica consiste en aumentar de forma dirigida la producción de genes nucleares, lo que permite aumentar selectivamente la expresión solo en los tejidos donde la proteína se expresa normalmente. STK-001 puede aumentar el nivel de ARNm de SCN1A productivo y, en consecuencia, aumentar la expresión del gen del canal de sodio SCN1A. [26]

Stoke Therapeutics está evaluando actualmente la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de dosis repetidas de STK-001 en pacientes con síndrome de Dravet. El cambio en la frecuencia de las convulsiones, el estado clínico general y la calidad de vida se medirán como criterios de valoración secundarios en este estudio abierto. Recientemente, la empresa anunció resultados positivos de MONARCH y ADMIRAL en los que los pacientes recibieron 3 dosis de STK-001 y fueron observados durante 6 meses. [27]

Paralelamente, Encoded Therapeutics está desarrollando una terapia de regulación génica del virus adenoasociado de serotipo 9 (AAV9) SCN1A. Se ha diseñado para dirigir la expresión del transgén a las neuronas inhibidoras GABAérgicas y reducir la expresión fuera del objetivo dentro de las células excitadoras. En este caso, el tratamiento se administraría en una dosis única por vía intracerebroventricular. Esta compañía ha iniciado un ensayo clínico en fase 1 y 2 para evaluar la seguridad y eficacia de ETX101 en participantes con síndrome de Dravet SCN1A-positivo de entre 6 y 36 meses de edad. [28]

Pronóstico

Se han realizado numerosos estudios de investigación para evaluar el pronóstico del síndrome de Down. Según dos estudios, el estado epiléptico y la muerte súbita inesperada en la epilepsia (SUDEP) son las dos causas más frecuentes de muerte prematura entre los pacientes con síndrome de Down. Se cree que entre el diez y el veinte por ciento de las personas con síndrome de Down mueren antes de los diez años de edad. La Liga Internacional de Acción contra la Epilepsia y el Síndrome de Dravet (Liga IDEA) realizó un estudio en el que concluyó que 31 de 833 pacientes con síndrome de Down fallecieron en un plazo de diez años. La edad media de muerte fue de 4,6 años, con 19 de 31 muertes por SUDEP, 10 por estado epiléptico, 1 por cetoacidosis y 1 por un accidente. No está claro cuánto tiempo se prevé que vivan estos pacientes en general. Un estudio prospectivo de 37 personas mostró que, al reducir la aparición del estado epiléptico a una edad temprana, se puede mejorar el pronóstico de las convulsiones y el deterioro mental en los pacientes con síndrome de Down. [29]

Epidemiología

El síndrome de Dravet es una forma grave de epilepsia. Representa aproximadamente el 10% de los casos de encefalopatías epilépticas en niños. [30] Es un trastorno genético poco común que afecta aproximadamente a 1 de cada 20.000 a 40.000 nacimientos. [31] [32]

COVID-19

Aunque no está claro si las personas con síndrome de Dravet son especialmente vulnerables a la infección por COVID-19 , publicaciones recientes han demostrado que las personas afectadas y sus familias han sufrido algunas consecuencias indirectas durante la pandemia de COVID-19 , como barreras de atención médica, pérdida de terapias o problemas económicos. [33]

Historia

Charlotte Dravet describió por primera vez la epilepsia mioclónica grave de la infancia en el Centro Saint Paul, Marsella , Francia, en 1978; el nombre se cambió más tarde a síndrome de Dravet en 1989. [34] Bernardo Dalla Bernardina dio descripciones similares en Verona. [35]

Charlotte Figi , a quien se le diagnosticó síndrome de Dravet, fue el centro de una causa célebre para proporcionar un medio de uso de cannabidiol para personas con convulsiones intratables. Murió de neumonía, posiblemente causada por COVID-19, en abril de 2020. [36]

Referencias

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