Desmetilasa
Enzimas que eliminan los grupos metilo (CH3-) de los ácidos nucleicos

Las desmetilasas son enzimas que eliminan los grupos metilo (CH3 ) de los ácidos nucleicos , las proteínas (en particular, las histonas ) y otras moléculas. Las desmetilasas son proteínas epigenéticas importantes , ya que son responsables de la regulación transcripcional del genoma al controlar la metilación del ADN y las histonas y, por extensión, el estado de la cromatina en loci genéticos específicos .

Desmetilación de la lisina de la histona

Mecanismos de desmetilación de la lisina de la histona lisina desmetilasa 1A (KDM1A) y las histona lisina desmetilasas que contienen el dominio JmjC (JHDM). Ambos mecanismos implican la oxidación de un grupo metilo (con FAD o α-cetoglutarato como cofactores) seguida de la eliminación de formaldehído . El mecanismo de KDM1A y KDM1B depende de la formación de un intermediario de iminio y, por lo tanto, solo pueden desmetilar sustratos de lisina mono y dimetilados.

La metilación de histonas se consideró inicialmente un proceso efectivamente irreversible ya que la vida media de la metilación de histonas era aproximadamente igual a la vida media de la histona. [1] La histona lisina desmetilasa LSD1 (más tarde clasificada como KDM1A) se identificó por primera vez en 2004 como un homólogo de la aminooxidasa nuclear. [2] Existen dos clases principales de histona lisina desmetilasas, definidas por sus mecanismos: las aminooxidasas dependientes de flavina adenina dinucleótido (FAD) y las hidroxilasas dependientes de α-cetoglutarato .

Las histonas lisinas desmetilasas poseen una variedad de dominios que son responsables del reconocimiento de histonas, la unión al ADN, la unión al sustrato de aminoácidos metilados y la actividad catalítica. Estos incluyen:

  • Dominios de aminooxidasa dependientes de FAD que contienen el sitio catalítico activo de KDM1
  • Dominios Jumonji-C que contienen el sitio catalítico activo de KDM2 a KDM8 [3] [4]
  • Dominios Jumonji-N responsables de la estabilidad de la conformación del dominio Jumonji-C
  • Dominios SWIRM (SWI3P, RSC8P y Moira) propuestos como un sitio de anclaje para sustratos de histonas y responsables de la estabilidad de la cromatina
  • Dominios de dedo de zinc PHD, CXXC y C5HC2 responsables del reconocimiento y unión de histonas

Las desmetilasas de lisina de histonas se clasifican según sus dominios y especificidades de sustrato únicas. Los sustratos de lisina se identifican según su posición en la secuencia de aminoácidos de la histona correspondiente y el estado de metilación (por ejemplo, H3K9me3 se refiere a la lisina 9 de la histona 3 trimetilada).

Estructura de JmJDA (coordenadas del archivo PDB:2UXX); algunos dominios de arriba están resaltados: JmJ (extremo N, rojo; extremo C, amarillo), dominio de dedo de zinc (violeta claro), horquilla beta (azul claro) y enlazador de dominio mixto (verde).
Estructura de KDM1A (coordenadas del archivo PDB:2Z5U)
KDM1
Los homólogos de KDM1 incluyen KDM1A y KDM1B . KDM1A desmetila H3K4me1/2 y H3K9me1/2, y KDM1B desmetila H3K4me1/2. La actividad de KDM1 es fundamental para la embriogénesis y la diferenciación específica de tejidos , así como para el crecimiento de los ovocitos. [1] La eliminación del gen de KDM1A puede tener efectos en el crecimiento y la diferenciación de las células madre embrionarias y es universalmente letal en ratones knockout . [5] [6] Se observa que la expresión del gen KDM1A está regulada positivamente en algunos cánceres, [7] [8] y, por lo tanto, la inhibición de KDM1A se ha considerado un posible tratamiento epigenético para el cáncer. [9] [10] [11] :KDM1B, sin embargo, está principalmente involucrado en el desarrollo de ovocitos . La eliminación de este gen conduce a la letalidad por efecto materno en ratones. [12] Los ortólogos de KDM1 en D. melanogaster y C. elegans parecen funcionar de manera similar a KDM1B en lugar de KDM1A. [13] [14]
KDM2
Los homólogos de KDM2 incluyen KDM2A y KDM2B . KDM2A y KDM2B desmetilan H3K4me3 y H3K36me2/3. KDM2A tiene funciones en la promoción o inhibición de la función tumoral, y KDM2B tiene funciones en la oncogénesis . [1] KDM2A y KDM2B poseen dominios de dedos de zinc CXXC responsables de la unión a islas CpG no metiladas, y se cree que pueden unirse a muchos elementos reguladores de genes en ausencia de factores de transcripción específicos de secuencia. [15] :Se ha observado KDM2B sobreexpresado en linfoma y adenocarcinoma humano , y se ha observado KDM2B subexpresado en cáncer de próstata humano y glioblastoma. Se ha demostrado además que KDM2B previene la senescencia en algunas células a través de la expresión ectópica . [16]
KDM3
Los homólogos de KDM3 incluyen KDM3A , KDM3B y KDM3C . KDM3A, KDM3B y KDM3C desmetilan H3K9me1/2. KDM3A tiene funciones en la espermatogénesis y las funciones metabólicas, sin embargo, la actividad de KDM3B y KDM3C no se conoce específicamente. [1] :Los estudios de supresión de KDM3A en ratones dieron como resultado infertilidad masculina y obesidad de inicio en la edad adulta. Estudios adicionales han indicado que KDM3A puede desempeñar un papel en la regulación de los genes dependientes del receptor de andrógenos, así como de los genes involucrados en la pluripotencia , lo que indica un papel potencial para KDM3A en la tumorigénesis. [17]
KDM4
Los homólogos de KDM4 incluyen KDM4A , KDM4B , KDM4C , KDM4D , KDM4E y KDM4F. KDM4A, KDM4B y KDM4C desmetilan H3K9me2/3, H3K9me3 y H3K36me2/3, y KDM4D, KDM4E y KDM4F desmetilan H3K9me2/3. KDM4A, KDM4B, KDM4C y KDM4D tienen funciones en la tumorigénesis , sin embargo, la actividad de KDM4E y KDM4F no se conoce específicamente. [1] Se ha observado una regulación positiva de KDM4B en el meduloblastoma, y ​​se ha documentado una amplificación de KDM4C en el carcinoma escamoso esofágico, el meduloblastoma y el cáncer de mama. [18] [19] [20] [21] Otros datos de expresión genética también han sugerido que KDM4A, KDM4B y KDM4C están sobreexpresados ​​en el cáncer de próstata. [22]
KDM5
Los homólogos de KDM5 incluyen KDM5A , KDM5B , KDM5C y KDM5D . KDM5A, KDM5B, KDM5C y KDM5D desmetilan H3K4me2/3. [1] La familia KDM5 parece regular funciones clave del desarrollo, incluyendo la diferenciación celular, la función mitocondrial y la progresión del ciclo celular . [23] [24] [25] [26] [27] [28] KDM5B y KDM5C también han demostrado interactuar con proteínas PcG, que están involucradas en la represión transcripcional. También se han observado mutaciones de KDM5C en el cromosoma X en pacientes con discapacidad intelectual ligada al cromosoma X. [29] El agotamiento de los homólogos de KDM5C en D. rerio ha mostrado defectos en el patrón cerebral y muerte de células neuronales. [30]
KDM6
La familia KDM6 incluye KDM6A , KDM6B y KDM6C . KDM6A y KDM6B desmetilan H3K27me2/3, y KDM4C desmetila H3K27me3. KDM6A y KDM6B poseen características supresoras de tumores. La supresión de KDM6A en fibroblastos conduce a un aumento inmediato de la población de fibroblastos. KDM6B expresado en fibroblastos induce oncogenes de la vía Ras/Raf/MEK/ERK. [31] Las mutaciones puntuales de KDM6A se han identificado como una causa del síndrome de Kabuki , un trastorno congénito que resulta en discapacidad intelectual. [32] [33] La eliminación de KDM6A en D. rerio da como resultado una expresión disminuida de los genes HOX, que desempeñan un papel en la regulación de los patrones corporales durante el desarrollo. [34] En estudios con mamíferos, se ha demostrado que KDM6A también regula los genes HOX. [35] [36] La mutación de KDM5B altera el desarrollo de las gónadas en C.elegans . [35] Otros estudios han demostrado que la expresión de KDM6B aumenta en los macrófagos activados y se expresa dinámicamente durante la diferenciación de las células madre . [37] [38]

Desmetilación de ésteres

Representación caricaturesca de la estructura molecular de la proteína registrada con el código pdb 1A2O.

Otro ejemplo de una desmetilasa es la proteína-glutamato metilesterasa , también conocida como proteína CheB (EC 3.1.1.61), que desmetila las MCP ( proteínas de hemotaxis que aceptan metil ) a través de la hidrólisis de enlaces de éster carboxílico. La asociación de un receptor de quimiotaxis con un agonista conduce a la fosforilación de CheB. La fosforilación de la proteína CheB mejora su actividad catalítica de desmetilación de MCP, lo que resulta en la adaptación de la célula a los estímulos ambientales. [39] Las MCP responden a atrayentes y repelentes extracelulares en bacterias como E. coli en la regulación de la quimiotaxis . CheB se denomina más específicamente una metilesterasa , ya que elimina los grupos metilo de los residuos de metilglutamato ubicados en las MCP a través de la hidrólisis, produciendo glutamato acompañado de la liberación de metanol . [40]

CheB es de particular interés para los investigadores ya que puede ser un objetivo terapéutico para mitigar la propagación de infecciones bacterianas. [41]

Señalización de quimiotaxis. Los quimioatrayentes o repelentes son detectados por receptores transmembrana. Obsérvese el papel de CheB (B) en la desmetilación de los receptores MCP. [39]

Véase también

Referencias

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