Decapentapléjico
Morfógeno clave involucrado en el desarrollo de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster
Decapentapléjico
Identificadores
OrganismoDrosophila melanogaster
SímboloDirector del programa
Protección unificadaP07713
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Decapentaplegic (Dpp) es un morfógeno clave involucrado en el desarrollo de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster y es el primer morfógeno secretado validado. [1] Se sabe que es necesario para la correcta formación de patrones y desarrollo del embrión temprano de Drosophila y los quince discos imaginales , que son tejidos que se convertirán en extremidades y otros órganos y estructuras en la mosca adulta. También se ha sugerido que Dpp juega un papel en la regulación del crecimiento y tamaño de los tejidos. Las moscas con mutaciones en decapentaplegic no logran formar estas estructuras correctamente, de ahí el nombre ( decapenta -, quince; - plegic , parálisis). Dpp es el homólogo de Drosophila de las proteínas morfogenéticas óseas de vertebrados (BMP), que son miembros de la superfamilia TGF-β , una clase de proteínas que a menudo se asocian con su propia vía de señalización específica. Los estudios de Dpp en Drosophila han llevado a una mayor comprensión de la función e importancia de sus homólogos en vertebrados como los humanos.

Función en Drosophila

Concentración de morfógeno en función de la distancia desde la fuente (comúnmente conocido como "modelo de la bandera francesa"). La concentración de Dpp dentro de ciertos límites y por encima de ciertos umbrales conduce a diferentes destinos celulares. La disminución exponencial del gradiente permite que los umbrales no se vean afectados por las diferencias en la longitud del tejido. Por ejemplo, con un conjunto de parámetros, una caída del 80% en la concentración siempre ocurrirá a 1/3 de la longitud del tejido, independientemente del tamaño del mismo.

El Dpp es un morfógeno clásico, lo que significa que está presente en un gradiente de concentración espacial en los tejidos donde se encuentra, y su presencia como gradiente le da un significado funcional en cómo afecta el desarrollo. Los tejidos más estudiados en los que se encuentra el Dpp son el embrión temprano y los discos imaginales del ala, que luego forman las alas de la mosca. Durante el desarrollo embrionario, el Dpp se expresa uniformemente en el lado dorsal del embrión, lo que establece un gradiente de concentración pronunciado. [2] En los discos imaginales, el Dpp se expresa fuertemente en una franja estrecha de células en el medio del disco, donde el tejido marca el límite entre los lados anterior y posterior. El Dpp se difunde desde esta franja hacia los bordes del tejido, formando un gradiente como se espera de un morfógeno. Sin embargo, aunque las células en el dominio Dpp en el embrión no proliferan, las células en el disco imaginal del ala proliferan intensamente, lo que provoca el crecimiento del tejido. [1] Aunque la formación del gradiente en el embrión temprano se entiende bien, la forma en que se forma el gradiente del morfógeno Dpp en el disco imaginal del ala sigue siendo controvertida.

Papel y formación en el desarrollo embrionario

En la etapa temprana del blastodermo , la señalización de Dpp es uniforme y baja a lo largo del lado dorsal. Un perfil de señalización agudo emerge en la línea media dorsal del embrión durante la celularización, con altos niveles de Dpp que especifican la amnioserosa extraembrionaria y niveles bajos que especifican el ectodermo dorsal . [3] La señalización de Dpp también incorpora un mecanismo de retroalimentación positiva que promueve la futura unión de Dpp. [4] El gradiente de morfógeno en embriones se establece a través de un mecanismo de transporte activo conocido. [5] La formación del gradiente depende de los inhibidores de BMP Short gastrulation (Sog) y Twisted gastrulation (Tsg), y otras proteínas extracelulares como Tolloid (Tld) y Screw (Scw). [6] [7] [8] Sog se produce en la región ventrolateral del embrión (perpendicular al gradiente de Dpp) y forma un gradiente inhibidor de BMP que evita que Dpp se una a su receptor. [9] Sog y Tsg forman un complejo con Dpp y se transportan activamente hacia la línea media dorsal (mitad del embrión), siguiendo el gradiente de concentración de Sog. Tld, una metaloproteasa , libera Dpp del complejo al mediar el procesamiento de Sog, activando la señalización de Dpp en la línea media. [10] Después de la gastrulación del embrión, el gradiente de Dpp induce la formación del mesodermo cardíaco y visceral . [11]

Vía de señalización

La Dpp, al igual que sus homólogas de vertebrados, es una molécula de señalización. En Drosophila, el receptor de la Dpp está formado por dos proteínas, Thickveins (Tkv) y Punt. [12] Al igual que la propia Dpp, Tkv y Punt son muy similares a los homólogos de otras especies. Cuando una célula recibe una señal de la Dpp, los receptores pueden activar una proteína intracelular llamada madres contra la Dpp (MAD) mediante fosforilación. El descubrimiento inicial de la MAD en Drosophila allanó el camino para experimentos posteriores que identificaron al respondedor a la señalización de TGF-β en vertebrados, llamados SMAD . [13] La MAD activada puede unirse al ADN y actuar como un factor de transcripción para afectar la expresión de diferentes genes en respuesta a la señalización de la Dpp. Los genes activados por la señalización de la Dpp incluyen optomotor blind (omb) y spalt, y la actividad de estos genes se utiliza a menudo como indicadores de la señalización de la Dpp en experimentos. Otro gen con una interacción reguladora más complicada con la Dpp es brinker. Brinker es un factor de transcripción que reprime los objetivos de activación de Dpp, por lo que para activar estos genes, Dpp debe reprimir a Brinker y también activar los otros objetivos. [14]

Papel en el disco del ala imaginal

Imagen que ilustra la distribución de Dpp, que se muestra en rojo, en el disco del ala. La Dpp se produce en una franja justo delante del borde anterior/posterior y se difunde hacia los bordes del tejido.

En el ala de la mosca, las mitades posterior y anterior del tejido están pobladas por diferentes tipos de células que expresan genes diferentes. Las células de la parte posterior, pero no de la anterior, expresan el factor de transcripción Engrailed (En). Uno de los genes activados por En es hedgehog (hh), un factor de señalización. La señalización Hedgehog ordena a las células vecinas que expresen Dpp, pero En también reprime la expresión de Dpp. El resultado es que Dpp solo se produce en una franja estrecha de células inmediatamente adyacentes a la mitad posterior del tejido, pero no dentro de ella. [15] La Dpp producida en este borde anterior/posterior luego se difunde hacia los bordes del tejido, formando un gradiente de concentración espacial.

Al leer su posición a lo largo del gradiente de Dpp, las células del ala pueden determinar su ubicación relativa al borde anterior/posterior, y se comportan y desarrollan en consecuencia.

Es posible que no sea la difusión y el gradiente de Dpp lo que modela los tejidos, sino que las células que reciben la señal de Dpp dan instrucciones a sus vecinas sobre lo que deben hacer, y esas células a su vez envían señales a sus vecinas en una cascada a través del tejido. Se han realizado varios experimentos para refutar esta hipótesis y establecer que es en realidad el gradiente de moléculas de Dpp reales el responsable de la formación de patrones.

Existen formas mutantes del receptor Dpp Tkv que se comportan como si recibieran grandes cantidades de señal Dpp incluso en ausencia de Dpp. Las células que contienen este receptor mutante se comportan como si estuvieran en un entorno de Dpp alto, como el área cerca de la franja de células que producen Dpp. Al generar pequeños parches de estas células en diferentes partes del tejido del ala, los investigadores pudieron distinguir cómo actúa Dpp para modelar el tejido. Si las células que reciben una señal Dpp instruyen a sus vecinas en una cascada, entonces deberían aparecer centros de modelado de tejido adicionales en los sitios de las células mutantes que parecen recibir una alta señalización Dpp pero no producen Dpp por sí mismas. Sin embargo, si la presencia física de Dpp es necesaria, entonces las células cercanas a los mutantes no deberían verse afectadas en absoluto. Los experimentos encontraron que el segundo caso era cierto, lo que indica que Dpp actúa como un morfógeno. [16]

La forma habitual de evaluar las diferencias en el patrón de tejido en el ala de una mosca es observar el patrón de las venas en el ala. En las moscas en las que la capacidad de la Dpp para difundirse a través del tejido está alterada, la posición de las venas está alterada con respecto a la de las moscas normales y el ala es generalmente más pequeña. [17]

También se ha propuesto que la Dpp es un regulador del crecimiento y el tamaño de los tejidos, un problema clásico en el desarrollo. Un problema común a los organismos con órganos multicelulares que deben crecer a partir de un tamaño inicial es cómo saber cuándo dejar de crecer después de alcanzar el tamaño adecuado. Dado que la Dpp está presente en un gradiente, es concebible que la pendiente del gradiente pueda ser la medida por la que un tejido determina su tamaño. Si la cantidad de Dpp en la fuente es fija y la cantidad en el borde del tejido es cero, entonces la inclinación del gradiente disminuirá a medida que el tamaño del tejido y la distancia entre la fuente y el borde aumenten. Los experimentos en los que se induce un gradiente artificialmente inclinado de Dpp en el tejido del ala dieron como resultado cantidades significativamente mayores de proliferación celular, lo que respalda la hipótesis de la inclinación. [18]

Formación del gradiente Dpp en el disco del ala imaginal

La forma del gradiente de Dpp está determinada por cuatro parámetros cinéticos del ligando que se ven afectados por parámetros biológicos: [19] [20]

  1. El coeficiente de difusión efectivo , que depende de la difusión extracelular, de las tasas de transporte intracelular y de la cinética de unión/desunión del receptor .
  2. Las tasas efectivas de degradación extracelular e intracelular.
  3. La tasa de producción, depende de la vía de producción de Dpp.
  4. La fracción inmóvil (un parámetro asociado con el método utilizado para medir la cinética de Dpp, FRAP ).

Es importante señalar que un único parámetro biológico puede afectar a múltiples parámetros cinéticos. Por ejemplo, los niveles de receptores afectarán tanto al coeficiente de difusión como a las tasas de degradación. [21]

Sin embargo, el mecanismo por el cual se forma el gradiente de Dpp aún es controvertido y no se ha propuesto ni demostrado una explicación completa. Las cuatro categorías principales de teorías detrás de la formación del gradiente son la difusión libre, la difusión restringida, la transcitosis y el transporte asistido por citonemas .

Ilustración de las suposiciones realizadas por cada modelo de formación de gradiente de Dpp. A) Modelo de difusión libre: Dpp se difunde libremente a través de la matriz extracelular. B) Modelo de difusión restringida: Dpp se difunde a través de la matriz extracelular e interactúa con proteoglicanos y receptores. C) Modelo de transcitosis: Dpp pasa a través de las células mediante endocitosis. D) Modelo de transporte mediado por citonemas: Dpp se dirige directamente a las células diana a través de citonemas basados ​​en actina.

Modelo de difusión libre/restringida

El modelo de difusión libre asume que Dpp se difunde libremente a través de la matriz extracelular, degradándose a través de eventos de degradación mediados por receptores. Los ensayos FRAP han argumentado en contra de este modelo al señalar que la difusión de GFP-Dpp no ​​coincide con la esperada de una molécula de tamaño similar. [20] Sin embargo, otros han argumentado que un paso lento limitante de velocidad más adelante en el proceso, como la inmovilización lenta y/o la degradación lenta de Dpp en sí, podría explicar las diferencias observadas en la difusión. [22] Se han rastreado moléculas individuales de Dpp utilizando espectroscopia de correlación de fluorescencia (FCS), mostrando que el 65% de las moléculas de Dpp se difunden rápidamente (consistente con el modelo de difusión libre) y el 35% se difunden lentamente (consistente con Dpp unido a receptores o glipicanos ).

El modelo de difusión restringida incluye los efectos de la geometría de empaquetamiento celular y las interacciones con la matriz extracelular a través de eventos de unión con receptores como Tkv y los proteoglicanos de sulfato de heparina dally y dally-like . [23] [24]

Modelo de transcitosis

El modelo de transcitosis asume que Dpp se transporta a través de rondas repetidas de endocitosis mediada por receptores intracelulares, con la gravedad del gradiente determinada por la clasificación endocítica de Dpp hacia el reciclaje a través de las células frente a la degradación. Este modelo se basó inicialmente en una observación inicial de que Dpp no ​​podía acumularse en clones donde una proteína crítica llamada dinamina necesaria para la endocitosis había sido mutada en el fenotipo shibire ( shi ). [25] Sin embargo, otros experimentos mostraron que Dpp podía acumularse en clones shi , desafiando el modelo de transcitosis. [26] Una revisión de la teoría detrás del modelo propone que la endocitosis no es esencial para el movimiento de Dpp, pero está involucrada en la señalización de Dpp. Dpp no ​​se mueve a través de células con dally mutado y dally-like , dos proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPG) que se encuentran comúnmente en la matriz extracelular. Como resultado, estos resultados sugieren que Dpp se mueve a lo largo de la superficie celular a través de difusión extracelular restringida que involucra a dally y dally-like , pero el transporte de Dpp en sí no depende de la transcitosis. [27]

Modelo de transporte mediado por citonemas

El modelo mediado por citonemas sugiere que la Dpp se transporta directamente a las células diana a través de filopodios basados ​​en actina llamados citonemas que se extienden desde la superficie apical de las células que responden a la Dpp hasta las células fuente productoras de Dpp. [28] Se han observado estos citonemas, pero la dependencia del gradiente de Dpp sobre los citonemas no se ha demostrado definitivamente en los discos alares imaginales. Sin embargo, se sabe que la Dpp es necesaria y suficiente para extender y mantener los citonemas. Se han realizado experimentos que analizan la dinámica entre la Dpp y los citonemas en el primordio del saco aéreo, donde se encontró que la señalización de la Dpp tenía un vínculo funcional con los citonemas. Sin embargo, estos experimentos no se han replicado en los discos alares imaginales.

Papel en los moluscos

La Dpp también se encuentra en los moluscos, donde desempeña un papel clave en la formación de la concha al controlar la forma de la concha. En los bivalvos, se expresa hasta que la protoconcha ha adquirido la forma requerida, momento en el que cesa su expresión. [29] También se asocia con la formación de la concha en los gasterópodos, [30] con una distribución asimétrica que puede estar asociada con su enrollamiento: el crecimiento de la concha parece estar inhibido donde se expresa la Dpp . [31]

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  • Drosophila decapentaplegic - La mosca interactiva
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