Glipiano
Glipiano
Glypican-1 humano truncado en el extremo C. PDB 4acr
Identificadores
SímboloGlipiano
PfamPF01153
InterprofesionalIPR001863
PROSITIOPDOC00927
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

Los glipicanos constituyen una de las dos familias principales de proteoglicanos de heparán sulfato , siendo la otra familia principal los sindecanos . Se han identificado seis glipicanos en mamíferos, y se los conoce como GPC1 a GPC6 . [1] [2] En Drosophila se han identificado dos glipicanos, y se los conoce como dally (división anormalmente retrasada) y dally-like. Se ha identificado un glipicano en C. elegans . [3] Los glipicanos parecen desempeñar un papel vital en la morfogénesis del desarrollo, y se los ha sugerido como reguladores de las vías de señalización celular Wnt [4] [5] [6] y Hedgehog . Además, se los ha sugerido como reguladores del factor de crecimiento de fibroblastos y de la señalización de la proteína morfogénica ósea. [2]

Estructura

Aunque se han identificado seis glipicanos en mamíferos, varias características siguen siendo consistentes entre estas diferentes proteínas. En primer lugar, la proteína central de todos los glipicanos es similar en tamaño, aproximadamente entre 60 y 70 kDa. [7] Además, en términos de secuencia de aminoácidos, la ubicación de catorce residuos de cisteína está conservada; sin embargo, los investigadores describen a los glipicanos como que tienen una similitud moderada en la secuencia de aminoácidos en general. [3] Sin embargo, se cree que los catorce residuos de cisteína conservados juegan un papel vital en la determinación de la forma tridimensional, lo que sugiere la existencia de una estructura tridimensional muy similar. [7] En general, GPC3 y GPC5 tienen estructuras primarias muy similares con un 43% de similitud de secuencia. Por otro lado, GPC1, GPC2 , GPC4 y GPC6 tienen entre un 35% y un 63% de similitud de secuencia. Por lo tanto, a menudo se hace referencia a GPC3 y GPC5 como una subfamilia de glipicanos, y GPC1, GPC2, GPC4 y GPC6 constituyen el otro grupo. [3] Entre las subfamilias de glipicanos, hay aproximadamente un 25% de similitud de secuencia. [2] Además, la secuencia de aminoácidos y la estructura de cada glipicano están bien conservadas entre especies; todos los glipicanos de vertebrados son más del 90% similares independientemente de la especie. [3]

En todos los miembros de la familia de los glipicanos, el extremo C de la proteína está unido a la membrana celular de forma covalente a través de un anclaje de glicosilfosfatidilinositol (GPI). Para permitir la adición del anclaje de GPI, los glipicanos tienen un dominio hidrofóbico en el extremo C de la proteína. A 50 aminoácidos de este anclaje de GPI, las cadenas de heparán sulfato se unen al núcleo de la proteína. Por lo tanto, a diferencia de los sindecanos, las cadenas de glicosaminoglicano de heparán sulfato unidas a los glipicanos se encuentran bastante cerca de la membrana celular. [7] Los glipicanos que se encuentran en vertebrados, Drosophila y C. elegans tienen todos una secuencia señal en el extremo N. [3]

Función

Los glipicanos están involucrados críticamente en la morfogénesis del desarrollo y han sido implicados como reguladores en varias vías de señalización celular. [3] Estas incluyen las vías de señalización Wnt y Hedgehog , así como la señalización de factores de crecimiento de fibroblastos y proteínas morfogénicas óseas. Los procesos de regulación realizados por los glipicanos pueden estimular o inhibir procesos celulares específicos. [2] Los mecanismos por los cuales los glipicanos regulan las vías celulares no están completamente claros. Un mecanismo comúnmente propuesto sugiere que los glipicanos se comportan como correceptores que se unen tanto al ligando como al receptor. Wnt reconoce una estructura de sulfato de heparán en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y que la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora la unión de Wnt al glipicano de sulfato de heparán. [5] Se ha identificado un dominio rico en cisteína en el lóbulo N de GPC3 que forma un surco hidrofóbico de unión a Wnt que incluye fenilalanina-41 que interactúa con Wnt. [6] Los glipicanos se expresan en diferentes cantidades según el tejido, y también se expresan en diferentes grados durante las diferentes etapas de desarrollo. [8] Los mutantes Dally de Drosophila tienen un desarrollo irregular de alas, antenas, genitales y cerebro. [2]

Ubicación

GPC5 y GPC6 se encuentran uno al lado del otro en el cromosoma 13q32 (en humanos). GPC3 y GPC4 también se encuentran uno al lado del otro, y se encuentran en el cromosoma humano Xq26. [3] Algunos sugieren que esto implica que estos glipicanos surgieron debido a un evento de duplicación genética. [8] El gen para GPC1 se encuentra en el cromosoma 2q36. Los genes cercanos incluyen ZIC2 , ZIC3 , COL4A1 / 2 y COL4A3 / 4 . [3]

Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel

Desde 1996, se sabe que los pacientes con síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS) tienen mutaciones en GPC3. Debido a que se trata de un síndrome ligado al cromosoma X, parece afectar a los hombres de manera más significativa que a las mujeres. Si bien el fenotipo asociado con esta afección puede variar de leve a letal, los síntomas comunes incluyen macroglosia, paladar hendido, sindactilia, polidactilia, riñones quísticos y displásicos, defectos cardíacos congénitos y una apariencia facial distintiva. También se han observado síntomas/características adicionales. En general, estos síntomas/características se distinguen por el sobrecrecimiento prenatal y posnatal. Por lo general, los pacientes identificados con SGBS tienen mutaciones puntuales o microdeleciones en el gen que codifica GPC3, y las mutaciones pueden ocurrir en múltiples ubicaciones diferentes del gen. No se ha observado correlación entre la ubicación de la mutación GPC3 y la manifestación fenotípica de esta enfermedad. Por lo tanto, se infiere que el SGBS se debe a una proteína GPC3 no funcional. Los investigadores actualmente especulan que GPC3 es un regulador negativo de la proliferación celular, y esto explicaría por qué los pacientes con SGBS experimentan un crecimiento excesivo. [2]

Implicaciones en el cáncer

Se ha observado una expresión anormal de glipicanos en varios tipos de cáncer, incluidos el carcinoma hepatocelular humano, el cáncer de ovario, el mesotelioma, el cáncer de páncreas, el glioma, el cáncer de mama y, recientemente, GPC2 en el neuroblastoma. [9] La mayoría de las investigaciones que involucran la relación entre los glipicanos y el cáncer se han centrado en GPC1 [10] [11] y GPC3. [1]

Una correlación entre los niveles de expresión de GPC3 y varios tipos de cáncer. [1] Para resumir estos hallazgos, se puede decir en general que los tejidos que normalmente expresan GPC3 exhiben una regulación negativa de la expresión de GPC3 durante la progresión del tumor. De manera similar, los cánceres correspondientes de tejidos que normalmente no exhiben expresión de GPC3 a menudo expresan GPC3. Además, a menudo la expresión de GPC3 ocurre durante el desarrollo embrionario en estos tejidos, y posteriormente se vuelve a expresar durante la progresión del tumor. [8] La expresión de GPC3 se puede detectar en células ováricas normales; sin embargo, varias líneas celulares de cáncer de ovario no expresan GPC3. [12] [13] Por otro lado, la expresión de GPC3 es indetectable en células hepáticas adultas sanas, mientras que la expresión de GPC3 ocurre en la mayoría de los carcinomas hepatocelulares humanos. [1] Se ha encontrado una correlación similar en tumores colorrectales. GPC3 es una proteína oncofetal tanto en el hígado como en el intestino, ya que GPC3 generalmente solo se expresa durante el desarrollo embrionario, pero también se encuentra en tumores cancerosos. [8]

Las mutaciones de GPC3 no se producen en la secuencia codificante de esta proteína. Las líneas celulares de cáncer de ovario no expresan GPC3 debido a la hipermetilación del promotor de GPC3. Después de eliminar estos grupos metilo, los autores restauraron la expresión de GPC3. [12] Las líneas celulares de mesotelioma contienen un promotor de GPC3 que está metilado incorrectamente. [13] El restablecimiento de la expresión de GPC3 impidió la formación de colonias por parte de las células cancerosas. [12] [13]

Implicaciones del GPC1 en el cáncer

Además de GPC3, GPC1 también se ha visto implicada en la progresión tumoral, especialmente en cáncer de páncreas, glioma y cáncer de mama. [2] La expresión de GPC1 es extremadamente alta en células de adenocarcinoma ductal pancreático, y los resultados indican que la expresión de GPC1 está vinculada a la progresión del cáncer, incluido el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la metástasis. Además de la sobreexpresión de GPC1 en la membrana plasmática de las células de adenocarcinoma ductal pancreático. GPC1 es liberado en el microambiente tumoral por estas células. Debido a que los glipicanos desempeñan un papel en la unión del factor de crecimiento, los investigadores han especulado que los niveles aumentados de GPC1 en el microambiente tumoral pueden funcionar para almacenar factores de crecimiento para células cancerosas. [2] Al reducir el nivel de GCP1 en células de adenocarcinoma pancreático, se obstaculizó el crecimiento de estas células. Al reducir los niveles de GCP1 expresado en ratones inmunodeprimidos, se ralentizó el crecimiento de los tumores y se redujo la angiogénesis y las metástasis en comparación con los ratones GCP1 de control. La expresión de GPC1 es alta en las células endoteliales de los vasos sanguíneos de gliomas humanos. Además, el aumento del nivel de GPC1 en las células endoteliales del cerebro de ratones da como resultado el crecimiento celular y estimula la mitosis en respuesta al factor angiogénico, FGF2. Esto sugiere que GPC1 actúa como un regulador de la progresión del ciclo celular. [14] La expresión de GPC1 es muy superior a la normal en los cánceres de mama humanos, mientras que la expresión de GPC1 es baja en el tejido mamario sano. Además, la expresión no aumentó significativamente para ningún otro glipicano. GPC1 desempeña un papel en la unión de la heparina y la progresión del ciclo celular en el tejido mamario. [15]

Implicaciones del GPC2 en el cáncer

El glipicano-2 (GPC2) es un proteoglicano de heparán sulfato de la superficie celular que es importante para la adhesión celular neuronal y el crecimiento de las neuritas. La proteína GPC2 se expresa en gran medida en aproximadamente la mitad de los casos de neuroblastoma y esa alta expresión de GPC2 se correlaciona con una supervivencia general deficiente en comparación con los pacientes con baja expresión de GPC2, lo que sugiere que GPC2 es un objetivo terapéutico en el neuroblastoma. [9] [16] El silenciamiento de GPC2 por CRISPR/Cas9 da como resultado la inhibición del crecimiento de células tumorales del neuroblastoma. El silenciamiento de GPC2 inactiva la señalización de Wnt/β-catenina y reduce la expresión del gen objetivo N-Myc, un impulsor oncogénico de la tumorigénesis del neuroblastoma. [9] Se han desarrollado inmunotoxinas y células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigidas a GPC2 para tratar el neuroblastoma y otros cánceres positivos para GPC2. El tratamiento con inmunotoxinas inhibe el crecimiento del neuroblastoma en ratones. Las células T CAR dirigidas a GPC2 pueden eliminar tumores en un modelo murino de neuroblastoma metastásico. [9] Un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido a GPC2 es capaz de matar células de neuroblastoma que expresan GPC2. [16]

Biología molecular

Los glipicanos pueden modificar las vías de señalización celular y contribuir a la proliferación celular y al crecimiento tisular. En Drosophila , el glipicano dally ayuda a la difusión del morfógeno promotor del crecimiento de la familia BMP, Decapentaplegic, en el ala en desarrollo, mientras que el halterio en desarrollo carece de dally y permanece pequeño. [17] La ​​localización extracelular del otro glipicano en Drosophila , dally-like , también es necesaria para el nivel adecuado de señalización Hedgehog en el ala en desarrollo. [18]

Clínico

En los seres humanos, el glipicano-1 se sobreexpresa en cánceres de mama [15] y de cerebro (gliomas), [19] mientras que el glipicano-3 se sobreexpresa en cánceres de hígado. [20] [1] El glipicano-2 se sobreexpresa en neuroblastoma. [9]

Las mutaciones en este gen también se han asociado con la atresia biliar . [21]

Referencias

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