Trombina
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alias | F2 , PT, RPRGL2, THPH1, factor de coagulación II, trombina | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identificaciones externas | OMIM : 176930; MGI : 88380; HomoloGene : 426; GeneCards : F2; OMA : F2 - ortólogos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Wikidatos | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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La protrombina ( factor de coagulación II ) está codificada en el ser humano por el gen F2. Durante el proceso de coagulación, el complejo enzimático protrombinasa la escinde proteolíticamente para formar trombina.
La trombina ( factor IIa ) ( EC 3.4.21.5, fibrose, thrombase, thrombofort, topical, trombina-C, tropostasina, factor de coagulación sanguínea activado II, trombina E, beta-trombina, gamma-trombina) es una serina proteasa que convierte el fibrinógeno en hebras de fibrina insoluble , además de catalizar muchas otras reacciones relacionadas con la coagulación. [5] [6]
Historia
Después de la descripción del fibrinógeno y la fibrina, Alexander Schmidt planteó la hipótesis de la existencia de una enzima que convierte el fibrinógeno en fibrina en 1872. [7]
La protrombina fue descubierta por Pekelharing en 1894. [8] [9] [10]
Fisiología
Síntesis
La trombina se produce por la escisión enzimática de dos sitios de la protrombina por el factor X activado (Xa). La actividad del factor Xa se mejora en gran medida al unirse al factor V activado (Va), denominado complejo de protrombinasa . La protrombina se produce en el hígado y se modifica co-traduccionalmente en una reacción dependiente de la vitamina K que convierte 10-12 ácidos glutámicos en el extremo N de la molécula en ácido gamma-carboxiglutámico (Gla). [11] En presencia de calcio, los residuos de Gla promueven la unión de la protrombina a las bicapas de fosfolípidos. La deficiencia de vitamina K o la administración del anticoagulante warfarina inhibe la producción de residuos de ácido gamma-carboxiglutámico, lo que ralentiza la activación de la cascada de coagulación.
En adultos humanos, el nivel normal de actividad antitrombina en sangre se ha medido en alrededor de 1,1 unidades/ml. Los niveles de trombina en recién nacidos aumentan de manera constante después del nacimiento hasta alcanzar los niveles normales en adultos, desde un nivel de alrededor de 0,5 unidades/ml un día después del nacimiento, hasta un nivel de alrededor de 0,9 unidades/ml después de 6 meses de vida. [12]
Mecanismo de acción
En la vía de coagulación sanguínea, la trombina actúa para convertir el factor XI en XIa, el VIII en VIIIa, el V en Va, el fibrinógeno en fibrina y el XIII en XIIIa. En la conversión del fibrinógeno en fibrina, la trombina cataliza la escisión de los fibrinopéptidos A y B de las respectivas cadenas Aα y Bβ del fibrinógeno para formar monómeros de fibrina. [13]
El factor XIIIa es una transglutaminasa que cataliza la formación de enlaces covalentes entre los residuos de lisina y glutamina en la fibrina. Los enlaces covalentes aumentan la estabilidad del coágulo de fibrina. La trombina interactúa con la trombomodulina . [14] [15]
Como parte de su actividad en la cascada de coagulación, la trombina también promueve la activación y agregación plaquetaria a través de la activación de receptores activados por proteasa en la membrana celular de la plaqueta.
Retroalimentación negativa
La trombina unida a la trombomodulina activa la proteína C , un inhibidor de la cascada de la coagulación. La activación de la proteína C aumenta considerablemente tras la unión de la trombina a la trombomodulina , una proteína integral de membrana expresada por las células endoteliales . La proteína C activada inactiva los factores Va y VIIIa. La unión de la proteína C activada a la proteína S conduce a un aumento modesto de su actividad. La trombina también es inactivada por la antitrombina , un inhibidor de la serina proteasa .
Estructura
El peso molecular de la protrombina es de aproximadamente 72.000 Da . El dominio catalítico se libera del fragmento de protrombina 1.2 para crear la enzima activa trombina, que tiene un peso molecular de 36.000 Da. Estructuralmente, es un miembro del gran clan PA de proteasas.
La protrombina se compone de cuatro dominios: un dominio Gla N-terminal , dos dominios kringle y un dominio de serina proteasa similar a la tripsina C-terminal. El factor Xa con el factor V como cofactor conduce a la escisión del dominio Gla y dos dominios Kringle (formando juntos un fragmento llamado fragmento 1.2) y deja la trombina, que consiste únicamente en el dominio de serina proteasa. [17]
Como es el caso de todas las serina proteasas , la protrombina se convierte en trombina activa por proteólisis de un enlace peptídico interno, exponiendo un nuevo Ile-NH3 N-terminal. El modelo histórico de activación de las serina proteasas implica la inserción de este N-terminal recién formado de la cadena pesada en el barril β promoviendo la conformación correcta de los residuos catalíticos. [18] Contrariamente a las estructuras cristalinas de la trombina activa, los estudios de espectrometría de masas de intercambio de hidrógeno-deuterio indican que este Ile-NH3 N-terminal no se inserta en el barril β en la forma apo de la trombina. Sin embargo, la unión del fragmento activo de trombomodulina parece promover alostéricamente la conformación activa de la trombina mediante la inserción de esta región N-terminal. [19]
Gene
Se estima que en el mundo hay 30 personas a las que se les ha diagnosticado la forma congénita de deficiencia del factor II, [20] que no debe confundirse con la mutación de protrombina G20210A , también llamada mutación del factor II. La protrombina G20210A es congénita. [21]
La protrombina G20210A no suele ir acompañada de otras mutaciones de factores (es decir, la más común es el factor V Leiden). El gen puede heredarse heterocigoto (1 par), o mucho más raramente, homocigoto (2 pares), y no está relacionado con el género o el tipo de sangre. Las mutaciones homocigotas aumentan el riesgo de trombosis más que las mutaciones heterocigotas, pero el aumento relativo del riesgo no está bien documentado. Otros riesgos potenciales de trombosis , como los anticonceptivos orales, pueden ser aditivos. La relación previamente informada de la enfermedad inflamatoria intestinal (es decir, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa ) y la protrombina G20210A o la mutación del factor V Leiden ha sido contradicha por la investigación. [22]
Papel en la enfermedad
La activación de la protrombina es crucial en la coagulación fisiológica y patológica. Se han descrito varias enfermedades raras que involucran a la protrombina (p. ej., hipoprotrombinemia ). Los anticuerpos antiprotrombina en la enfermedad autoinmune pueden ser un factor en la formación del anticoagulante lúpico (también conocido como síndrome antifosfolípido ). La hiperprotrombinemia puede ser causada por la mutación G20210A.
La trombina, un potente vasoconstrictor y mitógeno , está implicada como un factor importante en el vasoespasmo después de una hemorragia subaracnoidea . La sangre de un aneurisma cerebral roto se coagula alrededor de una arteria cerebral , liberando trombina. Esto puede inducir un estrechamiento agudo y prolongado del vaso sanguíneo, lo que puede provocar isquemia cerebral e infarto ( accidente cerebrovascular ).
Además de su papel clave en el proceso dinámico de formación de trombos, la trombina tiene un marcado carácter proinflamatorio, que puede influir en la aparición y progresión de la aterosclerosis. Actuando a través de sus receptores específicos de membrana celular (receptores activados por proteasas: PAR-1, PAR-3 y PAR-4), que se expresan abundantemente en todos los componentes de la pared de los vasos arteriales, la trombina tiene el potencial de ejercer acciones proaterogénicas como la inflamación, el reclutamiento de leucocitos en la placa aterosclerótica, el aumento del estrés oxidativo, la migración y proliferación de células musculares lisas vasculares, la apoptosis y la angiogénesis. [23] [24] [25]
La trombina está implicada en la fisiología de los coágulos sanguíneos . Su presencia indica la existencia de un coágulo. En 2013 se desarrolló un sistema para detectar la presencia de trombina en ratones. Combina óxido de hierro recubierto de péptidos unido a "químicos reporteros". Cuando un péptido se une a una molécula de trombina, el reporte se libera y aparece en la orina , donde puede detectarse. No se han realizado pruebas en humanos. [26]
Aplicaciones
Herramienta de investigación
Debido a su alta especificidad proteolítica, la trombina es una herramienta bioquímica valiosa. El sitio de escisión de la trombina (Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser) se incluye comúnmente en las regiones de enlace de las construcciones de proteínas de fusión recombinantes . Después de la purificación de la proteína de fusión, la trombina se puede utilizar para escindir selectivamente entre los residuos de arginina y glicina del sitio de escisión, eliminando eficazmente la etiqueta de purificación de la proteína de interés con un alto grado de especificidad.
Medicina y cirugía
El concentrado de complejo de protrombina y el plasma fresco congelado son preparaciones de factores de coagulación ricos en protrombina que se pueden utilizar para corregir deficiencias de protrombina (generalmente debidas a medicamentos). Las indicaciones incluyen hemorragias intratables debidas a warfarina .
La manipulación de la protrombina es fundamental para el modo de acción de la mayoría de los anticoagulantes . La warfarina y los fármacos relacionados inhiben la carboxilación dependiente de la vitamina K de varios factores de coagulación, incluida la protrombina. La heparina aumenta la afinidad de la antitrombina por la trombina (así como por el factor Xa ). Los inhibidores directos de la trombina , una clase más nueva de medicamentos, inhiben directamente la trombina al unirse a su sitio activo.
La trombina recombinante está disponible en forma de polvo para su reconstitución en solución acuosa . Se puede aplicar de forma tópica durante la cirugía, como ayuda para la hemostasia . Puede ser útil para controlar hemorragias menores de capilares y vénulas pequeñas, pero es ineficaz y no está indicada para hemorragias arteriales masivas o intensas. [27] [28] [29]
Producción de alimentos
La trombina, combinada con fibrinógeno , se vende bajo la marca Fibrimex para su uso como agente aglutinante para la carne. Ambas proteínas de Fibrimex derivan de sangre porcina o bovina . [30] Según el fabricante, se puede utilizar para producir nuevos tipos de carnes mixtas (por ejemplo, combinando carne de res y pescado a la perfección). El fabricante también afirma que se puede utilizar para combinar carne de músculo entero, darle forma y dividirla en porciones, reduciendo así los costos de producción sin pérdida de calidad. [31]
Jan Bertoft, secretario general de la Asociación de Consumidores de Suecia, ha declarado que "existe el peligro de engañar a los consumidores, ya que no hay forma de distinguir esta carne reconstituida de la carne real". [30]
Véase también
- Cerastocitina
- Pegamento de fibrina
- Fibrinógeno
- Clan PA de proteasas
- El mapa de la proteólisis
- Ensayo de generación de trombina
Referencias
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Lectura adicional
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Enlaces externos
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- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la trombina humana.
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la trombina de ratón.
