Proteasa aspártica
| Aspartil proteasa eucariota | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estructura de la proteasa dimérica aspártica del VIH en blanco y gris, con el sustrato peptídico en negro y las cadenas laterales de aspartato del sitio activo en rojo. ( PDB : 1KJF ) | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Áspid | ||||||||
| Pfam | PF00026 | ||||||||
| Interprofesional | IPR001461 | ||||||||
| PROSITIO | PDOC00128 | ||||||||
| SCOP2 | 1mpp / ALCANCE / SUPFAM | ||||||||
| Superfamilia OPM | 100 | ||||||||
| Proteína OPM | 1 librito | ||||||||
| Membranoma | 315 | ||||||||
| |||||||||
Las proteasas aspárticas (también "proteasas aspartil", "endopeptidasas aspárticas") son un tipo catalítico de enzimas proteasas que utilizan una molécula de agua activada unida a uno o más residuos de aspartato para la catálisis de sus sustratos peptídicos. En general, tienen dos aspartatos altamente conservados en el sitio activo y son óptimamente activas a pH ácido . Casi todas las proteasas aspartil conocidas son inhibidas por la pepstatina . [1]
Se han caracterizado las endopeptidasas aspárticas EC 3.4.23. de origen vertebrado, fúngico y retroviral. [2] Más recientemente, se han descrito endopeptidasas aspárticas asociadas con el procesamiento de la prepilina bacteriana tipo 4 [3] y la preflagelina arqueana. [4] [5]
Las proteasas aspárticas eucariotas incluyen pepsinas , catepsinas y reninas . Tienen una estructura de dos dominios, que surge de la duplicación ancestral. Las proteasas retrovirales y retrotransposónicas ( proteasas aspartil retrovirales ) son mucho más pequeñas y parecen ser homólogas a un solo dominio de las proteasas aspartil eucariotas. Cada dominio contribuye con un residuo catalítico Asp, con una hendidura de sitio activo extendida localizada entre los dos lóbulos de la molécula. Un lóbulo probablemente haya evolucionado del otro a través de un evento de duplicación génica en el pasado distante. En las enzimas modernas, aunque las estructuras tridimensionales son muy similares, las secuencias de aminoácidos son más divergentes, excepto por el motivo del sitio catalítico, que está muy conservado. La presencia y posición de puentes disulfuro son otras características conservadas de las peptidasas aspárticas.
Mecanismo catalítico
Las proteasas de aspartilo son una familia de proteasas muy específicas: tienden a escindir enlaces dipeptídicos que tienen residuos hidrofóbicos, así como un grupo beta-metileno. A diferencia de las proteasas de serina o cisteína, estas proteasas no forman un intermediario covalente durante la escisión. Por lo tanto, la proteólisis se produce en un solo paso.
Si bien se han propuesto varios mecanismos diferentes para las aspartil proteasas, el más ampliamente aceptado es un mecanismo ácido-base general que implica la coordinación de una molécula de agua entre los dos residuos de aspartato altamente conservados . [6] [7] Un aspartato activa el agua abstrayendo un protón, lo que permite que el agua realice un ataque nucleofílico en el carbono carbonílico del enlace escindible del sustrato , generando un intermedio oxianión tetraédrico estabilizado por enlace de hidrógeno con el segundo ácido aspártico. La reorganización de este intermedio conduce a la protonación de la amida escindible que da como resultado la división del péptido sustrato en dos péptidos producto.
Inhibición
La pepstatina es un inhibidor de las aspartato proteasas. [1]
Clasificación
Se conocen cinco superfamilias (clanes) de proteasas aspárticas, cada una de las cuales representa una evolución independiente del mismo sitio activo y mecanismos . Cada superfamilia contiene varias familias con secuencias similares. La clasificación sistemática MEROPS nombra a estos clanes alfabéticamente.
- Clan AA (por ejemplo, la familia Pepsin )
- Clan AC (por ejemplo, familia de peptidasas de señal II )
- Clan AD (por ejemplo, familia Presenilina )
- Clan AE (por ejemplo, familia de endopeptidasas GPR )
- Clan AF (por ejemplo, familia Omptin )
Propéptido
| A1_Propéptido | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estructuras cristalinas y moleculares de la progastricina humana con una resolución de 1,62 angstroms | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | A1_Propéptido | ||||||||
| Pfam | PF07966 | ||||||||
| Interprofesional | IPR012848 | ||||||||
| |||||||||
Muchas endopeptidasas aspárticas eucariotas (familia de peptidasas MEROPS A1) se sintetizan con señales y propéptidos . Los propéptidos de endopeptidasas similares a la pepsina animal forman una familia distinta de propéptidos, que contienen un motivo conservado de aproximadamente 30 residuos de longitud. En el pepsinógeno A, los primeros 11 residuos de la secuencia de pepsina madura son desplazados por residuos del propéptido. El propéptido contiene dos hélices que bloquean la hendidura del sitio activo , en particular el residuo Asp11 conservado , en la pepsina, enlaces de hidrógeno a un residuo Arg conservado en el propéptido. Este enlace de hidrógeno estabiliza la conformación del propéptido y probablemente sea responsable de desencadenar la conversión de pepsinógeno a pepsina en condiciones ácidas . [8] [9]
Ejemplos
Humano
- BACE1 , BACE2
- Catepsina D
- Catepsina E
- Quimosina (o "renina")
- Napsin-A
- Nepentesina
- Pepsina
- Presenilina
- Renina
Proteínas humanas que contienen este dominio
BACE1 ; BACE2 ; CTSD ; CTSE ; NAPSA ; PGA5 ; PGC ; REN ;
Otros organismos
- Proteasa del VIH-1 : un importante objetivo farmacológico para el tratamiento del VIH
- Plasmepsina : un grupo de aspartil proteasas que se encuentran en el parásito causante de malaria Plasmodium
Véase también
Referencias
- ^ ab Fusek M, Mares M, Vetvicka V (1 de enero de 2013). "Capítulo 8: catepsina D". En Rawlings ND, Salvesen G (eds.). Manual de enzimas proteolíticas (tercera edición). Academic Press. págs. 54–63. doi :10.1016/b978-0-12-382219-2.00008-9. ISBN 978-0-12-382219-2.
- ^ Szecsi PB (1992). "Las proteasas aspárticas". Revista escandinava de investigación clínica y de laboratorio. Suplemento . 210 : 5–22. doi :10.3109/00365519209104650. PMID 1455179.
- ^ LaPointe CF, Taylor RK (enero de 2000). "Las peptidasas de prepilina tipo 4 comprenden una nueva familia de proteasas de ácido aspártico". The Journal of Biological Chemistry . 275 (2): 1502–10. doi : 10.1074/jbc.275.2.1502 . PMID 10625704.
- ^ Ng SY, Chaban B, Jarrell KF (2006). "Flagelos arqueológicos, flagelos bacterianos y pili tipo IV: una comparación de genes y modificaciones postraduccionales". Revista de microbiología molecular y biotecnología . 11 (3–5): 167–91. doi :10.1159/000094053. PMID 16983194. S2CID 30386932.
- ^ Bardy SL, Jarrell KF (noviembre de 2003). "La escisión de las preflagelinas por una peptidasa señal de ácido aspártico es esencial para la flagelación en la arquea Methanococcus voltae". Microbiología molecular . 50 (4): 1339–47. doi : 10.1046/j.1365-2958.2003.03758.x . PMID 14622420. S2CID 11913649.
- ^ ab Suguna K, Padlan EA, Smith CW, Carlson WD, Davies DR (octubre de 1987). "Unión de un inhibidor de péptidos reducidos a la proteinasa aspártica de Rhizopus chinensis: implicaciones para un mecanismo de acción". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 (20): 7009–13. Bibcode :1987PNAS...84.7009S. doi : 10.1073/pnas.84.20.7009 . PMC 299218 . PMID 3313384.
- ^ Brik A, Wong CH (enero de 2003). "Proteasa del VIH-1: mecanismo y descubrimiento de fármacos". Química orgánica y biomolecular . 1 (1): 5–14. doi :10.1039/b208248a. PMID 12929379.
- ^ Hartsuck JA, Koelsch G, Remington SJ (mayo de 1992). "La estructura cristalina de alta resolución del pepsinógeno porcino". Proteins . 13 (1): 1–25. doi :10.1002/prot.340130102. PMID 1594574. S2CID 43462673.
- ^ Sielecki AR, Fujinaga M, Read RJ, James MN (junio de 1991). "Estructura refinada del pepsinógeno porcino a una resolución de 1,8 A". Journal of Molecular Biology . 219 (4): 671–92. doi :10.1016/0022-2836(91)90664-R. PMID 2056534.
Enlaces externos
- Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: Peptidasas aspárticas
- Endopeptidasas aspárticas+ en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Familia MEROPS A1
