Ferritina
Proteína transportadora de hierro

Familia de proteínas
Ferritina
Estructura del complejo de ferritina murina [1]
Identificadores
SímboloFerritina
PfamPF00210
Clan PfamCL0044
InterprofesionalIPR008331
SCOP21fha / ALCANCE / SUPFAM
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura
ferritina, polipéptido ligero
Identificadores
SímboloLímite de longitud total (LTL)
Gen NCBI2512
HGNC3999
OMI134790
Secuencia de referenciaNM_000146
Protección unificadaP02792
Otros datos
LugarCrónica 19 q13.3–13.4
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
ferritina, polipéptido pesado 1
Identificadores
SímboloFTH1
Símbolos alternativosFTHL6
Gen NCBI2495
HGNC3976
OMI134770
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_002032
Protección unificadaP02794
Otros datos
LugarCrónica 11 q13
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
ferritina mitocondrial
Estructura cristalográfica de la ferritina mitocondrial. [2]
Identificadores
SímboloFTMT
Gen NCBI94033
HGNC17345
OMI608847
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_177478
Protección unificadaQ8N4E7
Otros datos
LugarCrónica 5 q23.1
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

La ferritina es una proteína intracelular y extracelular universal que almacena hierro y lo libera de manera controlada. La proteína es producida por casi todos los organismos vivos, incluyendo arqueas , bacterias , algas , plantas superiores y animales . Es la principal proteína intracelular de almacenamiento de hierro tanto en procariotas como en eucariotas , manteniendo el hierro en una forma soluble y no tóxica. En los humanos, actúa como un amortiguador contra la deficiencia de hierro y la sobrecarga de hierro . [3]

La ferritina se encuentra en la mayoría de los tejidos como proteína citosólica , pero pequeñas cantidades se secretan al suero , donde funciona como transportador de hierro. La ferritina plasmática también es un marcador indirecto de la cantidad total de hierro almacenado en el cuerpo; por lo tanto, la ferritina sérica se utiliza como prueba diagnóstica para la anemia ferropénica y la sobrecarga de hierro . [4] La ferritina agregada se transforma en una forma cristalina, amorfa e insoluble en agua de hierro de almacenamiento llamada hemosiderina . [5]

La ferritina es un complejo proteico globular que consta de 24 subunidades proteicas que forman una nanojaula esférica hueca con múltiples interacciones metal-proteína. [6] La ferritina sin hierro se llama apoferritina . [7] : e10 

Gene

Los genes de ferritina están altamente conservados entre especies. Todos los genes de ferritina de vertebrados tienen tres intrones y cuatro exones . [8] En la ferritina humana, los intrones están presentes entre los residuos de aminoácidos 14 y 15, 34 y 35, y 82 y 83; además, hay de una a doscientas bases no traducidas en cada extremo de los exones combinados. [9] Se cree que el residuo de tirosina en la posición de aminoácido 27 está asociado con la biomineralización . [10]

Estructura de la proteína

La ferritina es una proteína globular hueca de 474  kDa de masa y que comprende 24 subunidades. Normalmente tiene diámetros internos y externos de aproximadamente 8 y 12 nm, respectivamente. [11] La naturaleza de estas subunidades varía según la clase de organismo:

  • En los vertebrados , las subunidades son de dos tipos, ligera (L) y pesada (H) , que tienen una masa molecular aparente de 19 kDa y 21 kDa, respectivamente; sus secuencias son homólogas (alrededor del 50% idénticas). [9]
  • Los anfibios tienen un tipo adicional ("M") de ferritina. [12]
  • Las plantas y las bacterias tienen una única ferritina, que se parece mucho al tipo H de los vertebrados. [12]
  • En los gasterópodos del género Lymnaea se han recuperado dos tipos, de células somáticas y de la yema , respectivamente (ver más abajo). [12]
  • En la ostra perlera Pinctada fucata , una subunidad adicional parecida a la ferritina soma de Lymnaea está asociada con la formación de la concha. [13]
  • En el parásito Schistosoma se presentan dos tipos: uno en machos y otro en hembras. [12]

Todas las ferritinas mencionadas anteriormente son similares, en términos de su secuencia primaria, con la ferritina de tipo H de vertebrados. [12] En E. coli , se observa una similitud del 20% con la ferritina H humana. [12] Algunos complejos de ferritina en vertebrados son heterooligómeros de dos productos génicos altamente relacionados con propiedades fisiológicas ligeramente diferentes . La proporción de las dos proteínas homólogas en el complejo depende de los niveles de expresión relativa de los dos genes.

La capa de ferritina citosólica (apoferritina) es un heteropolímero de 24 subunidades de péptidos pesados ​​(H) y ligeros (L) que forman una nanojaula esférica hueca que cubre un núcleo de hierro compuesto de cristalitos junto con iones de fosfato e hidróxido . La partícula resultante es similar a la ferrihidrita (5Fe 2 O 3 · 9H 2 O). Cada complejo de ferritina puede almacenar alrededor de 4500 iones de hierro (Fe 3+ ). [9] [12] La proporción de subunidades H a L varía en la ferritina de diferentes tejidos, lo que explica su heterogeneidad en el enfoque isoeléctrico. Las ferritinas ricas en L (del bazo y el hígado) son más básicas que las ferritinas ricas en H (del corazón y los glóbulos rojos).

La ferritina sérica , que normalmente es pobre en hierro, está formada casi exclusivamente por subunidades L. La ferritina sérica es heterogénea debido a la glicosilación. La glicosilación y la relación directa de la concentración de ferritina sérica con el almacenamiento de hierro en los macrófagos sugieren que es secretada por los macrófagos en respuesta a los cambios en los niveles de hierro.

Se descubrió que la ferritina mitocondrial humana , MtF, se expresa como una proproteína . [14] Cuando una mitocondria la absorbe, la procesa hasta convertirla en una proteína madura similar a las ferritinas que se encuentran en el citoplasma , que ensambla para formar capas de ferritina funcionales. A diferencia de otras ferritinas humanas, es un homopolímero de ferritina de tipo H y parece no tener intrones (sin intrones) en su código genético. El diagrama de Ramachandran de la ferritina mitocondrial [15] muestra que su estructura es principalmente alfa helicoidal con una baja prevalencia de láminas beta . Se acumula en grandes cantidades en los eritroblastos de sujetos con síntesis de hemo alterada.

Función

Almacenamiento de hierro

Captación de hierro a través del canal triple de ferritina

La ferritina está presente en todos los tipos de células. [9] Sirve para almacenar el hierro en una forma no tóxica, depositarlo en una forma segura y transportarlo a las áreas donde se requiere. [16] La función y la estructura de la proteína ferritina expresada varían en diferentes tipos de células. Esto está controlado principalmente por la cantidad y la estabilidad del ARN mensajero (ARNm), pero también por cambios en cómo se almacena el ARNm y cuán eficientemente se transcribe. [9] Un desencadenante importante para la producción de muchas ferritinas es la mera presencia de hierro; [9] una excepción es la ferritina de la yema de Lymnaea sp. , que carece de una unidad sensible al hierro. [12]

El hierro libre es tóxico para las células , ya que actúa como catalizador en la formación de radicales libres a partir de especies reactivas de oxígeno a través de la reacción de Fenton . [17] Por lo tanto, los vertebrados tienen un conjunto elaborado de mecanismos de protección para unir el hierro en varios compartimentos tisulares [ discutir ] . Dentro de las células, el hierro se almacena en un complejo proteico como ferritina o el complejo relacionado hemosiderina . La apoferritina se une al hierro ferroso libre y lo almacena en estado férrico. A medida que la ferritina se acumula dentro de las células del sistema reticuloendotelial , se forman agregados de proteínas como hemosiderina. El hierro en la ferritina o hemosiderina se puede extraer para su liberación por las células RE, aunque la hemosiderina está menos disponible. En condiciones de estado estable , el nivel de ferritina en el suero sanguíneo se correlaciona con las reservas corporales totales de hierro; por lo tanto, la ferritina sérica FR5Rl es la prueba de laboratorio más conveniente para estimar las reservas de hierro. [ cita requerida ]

Debido a que el hierro es un mineral importante en la mineralización, la ferritina se emplea en las conchas de organismos como los moluscos para controlar la concentración y distribución del hierro, esculpiendo así la morfología y coloración de la concha. [18] [19] También juega un papel en la hemolinfa de la poliplacófora , donde sirve para transportar rápidamente el hierro a la rádula mineralizante . [20]

El hierro se libera de la ferritina para su uso mediante la degradación de la misma, que se realiza principalmente por los lisosomas . [21]

Actividad de la ferroxidasa

La ferritina de vertebrados consta de dos o tres subunidades que se nombran según su peso molecular: L "ligera", H "pesada" y M "media". La subunidad M solo se ha descrito en ranas toro. En bacterias y arqueas, la ferritina consta de un tipo de subunidad. [22] Las subunidades H y M de la ferritina eucariota y todas las subunidades de la ferritina bacteriana y arqueal son de tipo H y tienen actividad ferroxidasa, lo que significa que pueden convertir el hierro de las formas ferrosas (Fe 2+ ) a férricas (Fe 3+ ). Esto limita la reacción perjudicial que ocurre entre el hierro ferroso y el peróxido de hidrógeno conocida como reacción de Fenton que produce el radical hidroxilo altamente dañino . La actividad ferroxidasa ocurre en un sitio de unión de dihierro en el medio de cada subunidad de tipo H. [22] [23] Después de la oxidación de Fe(II), el producto Fe(III) permanece metaestable en el centro de la ferroxidasa y es desplazado por Fe(II), [23] [24] un mecanismo que parece ser común entre las ferritinas de los tres dominios de la vida. [22] La cadena ligera de la ferritina no tiene actividad ferroxidasa pero puede ser responsable de la transferencia de electrones a través de la jaula de la proteína. [25]

Respuesta inmune

Las concentraciones de ferritina aumentan drásticamente en presencia de una infección o cáncer. Las endotoxinas son un regulador al alza del gen que codifica la ferritina, lo que hace que la concentración de ferritina aumente. Por el contrario, organismos como Pseudomonas , aunque poseen endotoxina, hacen que los niveles plasmáticos de ferritina disminuyan significativamente dentro de las primeras 48 horas de la infección. De este modo, las reservas de hierro del cuerpo infectado se ven privadas del agente infeccioso, impidiendo su metabolismo. [26]

Respuesta al estrés

Se ha demostrado que la concentración de ferritina aumenta en respuesta a situaciones de estrés como la anoxia , [27] lo que implica que es una proteína de fase aguda . [28]

Mitocondrias

La ferritina mitocondrial tiene muchas funciones relacionadas con la función molecular. Participa en la actividad de la ferroxidasa, la unión de iones de hierro, la actividad de la oxidorreductasa, la unión de hierro férrico, la unión de iones metálicos, así como la unión de metales de transición. Dentro del ámbito de los procesos biológicos, participa en la oxidación-reducción, el transporte de iones de hierro a través de las membranas y la homeostasis de iones de hierro celular. [ cita requerida ]

Yema de huevo

En algunos caracoles, el componente proteico de la yema del huevo es principalmente ferritina. [29] Se trata de una ferritina diferente, con una secuencia genética distinta, de la ferritina somática. Se produce en las glándulas del intestino medio y se secreta en la hemolinfa, desde donde se transporta a los huevos. [29]

Distribución de tejidos

En los vertebrados, la ferritina se encuentra generalmente dentro de las células, aunque también está presente en cantidades más pequeñas en el plasma. [26]

Usos diagnósticos

Los niveles de ferritina sérica se miden en laboratorios médicos como parte de los estudios de hierro para la anemia ferropénica . [6] Se miden en nanogramos por mililitro (ng/mL) o microgramos por litro (μg/L); las dos unidades son equivalentes.

Los niveles de ferritina medidos suelen tener una correlación directa con la cantidad total de hierro almacenado en el cuerpo. Sin embargo, los niveles de ferritina pueden ser artificialmente altos en casos de anemia por enfermedad crónica , donde la ferritina se eleva en su capacidad como proteína de fase aguda inflamatoria y no como marcador de sobrecarga de hierro. [ cita requerida ]

Rangos normales

Muchos laboratorios de análisis determinan el nivel normal de ferritina en sangre, denominado intervalo de referencia . Los rangos de ferritina pueden variar entre laboratorios, pero los rangos típicos estarían entre 40 y 300 ng/mL (=μg/L) para los hombres y entre 20 y 200 ng/mL (=μg/L) para las mujeres. [30]

Niveles normales de ferritina en sangre según sexo y edad [ cita requerida ]
Machos adultos40–300 ng/ml (μg/l) [30]
Hembras adultas20–200 ng/ml (μg/l) [30]
Niños (6 meses a 15 años)50–140 ng/ml (μg/l)
Bebés (de 1 a 5 meses)50–200 ng/ml (μg/l)
Neonatos25–200 ng/ml (μg/l)

Deficiencia

Según una revisión de 2014 en el New England Journal of Medicine, se afirmó que un nivel de ferritina por debajo de 30 ng/mL indica deficiencia de hierro , mientras que un nivel por debajo de 10 ng/mL indica anemia por deficiencia de hierro. [30] Una directriz de la Organización Mundial de la Salud de 2020 establece que la ferritina indica deficiencia de hierro por debajo de 12 ng/mL en niños aparentemente sanos menores de 5 años y de 15 ng/mL en individuos aparentemente sanos de 5 años o más. [31]

Algunos estudios sugieren que las mujeres con fatiga y ferritina por debajo de 50 ng/mL experimentan una reducción de la fatiga después de la suplementación con hierro. [32] [33]

En el contexto de la anemia, la ferritina sérica baja es el hallazgo de laboratorio más específico para la anemia ferropénica . [34] Sin embargo, es menos sensible, ya que sus niveles aumentan en la sangre por infección o cualquier tipo de inflamación crónica, [35] y estas condiciones pueden convertir lo que de otro modo sería un nivel bajo de ferritina por falta de hierro, en un valor en el rango normal. Por esta razón, los niveles bajos de ferritina aportan más información que los que están en el rango normal. Un nivel de ferritina en sangre falsamente bajo (equivalente a una prueba positiva falsa ) es muy poco común, [35] pero puede ser resultado de un efecto de gancho de las herramientas de medición en casos extremos. [36]

Un nivel bajo de ferritina también puede indicar hipotiroidismo , [37] deficiencia de vitamina C o enfermedad celíaca . [ cita requerida ]

En algunos pacientes con síndrome de piernas inquietas se observan niveles bajos de ferritina sérica , no necesariamente relacionados con anemia, sino quizás debido a bajas reservas de hierro antes de la anemia. [38] [39]

Según la postura de la Asociación Dietética Estadounidense en 2009, el vegetarianismo no es una causa de niveles bajos de ferritina sérica: "La incidencia de anemia por deficiencia de hierro entre los vegetarianos es similar a la de los no vegetarianos. Aunque los adultos vegetarianos tienen menores reservas de hierro que los no vegetarianos, sus niveles de ferritina sérica suelen estar dentro del rango normal". [40]

Exceso

Si la ferritina es alta, hay un exceso de hierro o bien hay una reacción inflamatoria aguda en la que la ferritina se moviliza sin exceso de hierro. Por ejemplo, las ferritinas pueden ser altas en caso de infección sin que se indique una sobrecarga de hierro en el organismo.

La ferritina también se utiliza como marcador de trastornos por sobrecarga de hierro , como la hemocromatosis o la hemosiderosis . La enfermedad de Still del adulto , algunas porfirias y el síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica / activación de macrófagos son enfermedades en las que el nivel de ferritina puede estar anormalmente elevado.

Como la ferritina también es un reactante de fase aguda , suele aumentar durante el curso de la enfermedad. Se puede utilizar una proteína C reactiva normal para descartar un aumento de ferritina causado por reacciones de fase aguda. [ cita requerida ]

Se ha demostrado que la ferritina está elevada en algunos casos de COVID-19 y puede correlacionarse con un peor resultado clínico. [41] [42] La ferritina y la IL-6 se consideran posibles biomarcadores inmunológicos para casos graves y fatales de COVID-19. La ferritina y la proteína C reactiva pueden ser posibles herramientas de detección para el diagnóstico temprano del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en casos de COVID-19. [43] [44]

Según un estudio de pacientes con anorexia nerviosa , la ferritina puede elevarse durante períodos de desnutrición aguda , quizás debido a que el hierro se almacena como volumen intravascular y, por lo tanto, disminuye el número de glóbulos rojos. [45]

Otro estudio sugiere que debido a la naturaleza catabólica de la anorexia nerviosa, se pueden liberar isoferritinas. Además, la ferritina tiene importantes funciones no relacionadas con el almacenamiento dentro del cuerpo, como la protección contra el daño oxidativo . El aumento de estas isoferritinas puede contribuir a un aumento general en la concentración de ferritina. La medición de la ferritina mediante inmunoensayo o métodos inmunoturbidímetros también puede detectar estas isoferritinas, por lo que no es un reflejo verdadero del estado de almacenamiento de hierro. [46]

Los estudios revelan que una saturación de transferrina (concentración sérica de hierro ÷ capacidad total de unión al hierro) superior al 60 por ciento en hombres y superior al 50 por ciento en mujeres identificó la presencia de una anomalía en el metabolismo del hierro ( hemocromatosis hereditaria , heterocigotos y homocigotos) con una precisión de aproximadamente el 95 por ciento. Este hallazgo ayuda al diagnóstico temprano de la hemocromatosis hereditaria, especialmente cuando la ferritina sérica aún permanece baja. El hierro retenido en la hemocromatosis hereditaria se deposita principalmente en las células parenquimatosas, y la acumulación en las células reticuloendoteliales ocurre muy tarde en la enfermedad. Esto contrasta con la sobrecarga de hierro transfusional en la que la deposición de hierro ocurre primero en las células reticuloendoteliales y luego en las células parenquimatosas. Esto explica por qué los niveles de ferritina permanecen relativamente bajos en la hemocromatosis hereditaria, mientras que la saturación de transferrina es alta. [47] [48]

En enfermedades hepáticas crónicas

Las anomalías hematológicas suelen asociarse con enfermedades hepáticas crónicas. Se han descrito tanto la sobrecarga de hierro como la anemia por deficiencia de hierro en pacientes con cirrosis hepática. [49] [50] La primera se debe principalmente a la reducción del nivel de hepcidina causada por la disminución de la capacidad sintética del hígado, mientras que la segunda se debe al sangrado agudo y crónico causado por la hipertensión portal . La inflamación también está presente en pacientes con enfermedad hepática crónica avanzada. Como consecuencia, se informan constantemente niveles elevados de ferritina hepática y sérica en enfermedades hepáticas crónicas. [51] [52] [53]

Estudios han demostrado una asociación entre niveles elevados de ferritina sérica y un mayor riesgo de mortalidad a corto plazo en pacientes cirróticos con descompensación aguda [54] e insuficiencia hepática crónica aguda. [55] Otro estudio encontró una asociación entre niveles elevados de ferritina sérica y un mayor riesgo de mortalidad a largo plazo en pacientes cirróticos descompensados ​​compensados ​​y estables. [56] El mismo estudio demostró que niveles elevados de ferritina sérica podrían predecir el desarrollo de infección bacteriana en pacientes cirróticos descompensados ​​estables, mientras que en pacientes cirróticos compensados ​​la aparición del primer episodio de descompensación aguda mostró una mayor incidencia en pacientes con niveles bajos de ferritina sérica. Este último hallazgo se explicó por la asociación entre sangrado crónico y aumento de la presión portal. [56]

Descubrimiento

La ferritina fue descubierta en 1937 por el científico checoslovaco Vilém Laufberger  [cs] . [57] [7] : e9  Sam Granick y Leonor Michaelis produjeron apoferritina en 1942 [7] : e10 

Aplicaciones

La ferritina se utiliza en la ciencia de los materiales como precursor en la fabricación de nanopartículas de hierro (NP) para el crecimiento de nanotubos de carbono mediante deposición química de vapor .

Las cavidades formadas por las proteínas ferritina y miniferritinas ( Dps ) se han utilizado con éxito como cámara de reacción para la fabricación de nanopartículas metálicas. [58] [59] [60] [61] Las capas de proteínas sirvieron como plantilla para restringir el crecimiento de partículas y como revestimiento para evitar la coagulación/agregación entre nanopartículas. Utilizando capas de proteínas de varios tamaños, se pueden sintetizar fácilmente nanopartículas de varios tamaños para aplicaciones químicas, físicas y biomédicas. [6] [62]

Se han producido vacunas experimentales contra la COVID-19 que muestran el dominio de unión al receptor de la proteína Spike en la superficie de nanopartículas de ferritina. [63]

Notas

La secuencia peptídica primaria de la ferritina humana es: [64]

MTTASTSQVR QNYHQDSEAA INRQINLELY ASYVYLSMSY YFDRDDVALK NFAKYFLHQS HEEREHAEKL MKLQNQRGGR IFLQDIKKPD CDDWESGLNA MECALHLEKN VNQSLLEFPS PISPSPSCWH HYTTNRPQPQ HHLLRPRRRK RPHSIPTPIL IFRSP.

Véase también

Referencias

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