Hipótesis de la higiene
Hipótesis médica sobre el desarrollo de la inmunidad

En medicina, la hipótesis de la higiene afirma que la exposición en la primera infancia a determinados microorganismos (como la flora intestinal y los parásitos helmintos ) protege contra las alergias al ajustar adecuadamente el sistema inmunológico . [1] [2] En particular, se cree que la falta de dicha exposición conduce a una mala tolerancia inmunológica . [1] El período de tiempo de exposición comienza antes del nacimiento y termina en la edad escolar. [3]

Si bien las primeras versiones de la hipótesis se referían a la exposición a microorganismos en general, las versiones posteriores se aplican a un conjunto específico de microbios que han coevolucionado con los humanos. [1] [4] [2] Las actualizaciones han recibido varios nombres, incluida la hipótesis del agotamiento del microbioma , la hipótesis de la microflora y la hipótesis de los "viejos amigos" . [4] [5] Existe una cantidad significativa de evidencia que respalda la idea de que la falta de exposición a estos microbios está relacionada con alergias u otras afecciones, [2] [6] [7] aunque muchos científicos todavía la rechazan. [4] [8] [9]

El término "hipótesis de la higiene" ha sido descrito como un nombre inapropiado porque las personas lo interpretan incorrectamente como una referencia a su propia limpieza. [1] [8] [10] [11] Tener una peor higiene personal, como no lavarse las manos antes de comer, solo aumenta el riesgo de infección sin afectar el riesgo de alergias o trastornos inmunológicos. [1] [4] [9] La higiene es esencial para proteger a las poblaciones vulnerables como los ancianos de las infecciones, prevenir la propagación de la resistencia a los antibióticos y combatir enfermedades infecciosas emergentes como el ébola o la COVID-19 . [12] La hipótesis de la higiene no sugiere que tener más infecciones durante la infancia sería un beneficio general. [1] [8]

Descripción general

La idea de un vínculo entre la infección parasitaria y los trastornos inmunológicos se sugirió por primera vez en 1968 [13], antes de la aparición de técnicas de secuenciación de ADN a gran escala . La formulación original de la hipótesis de la higiene data de 1989, cuando David Strachan propuso que una menor incidencia de infecciones en la primera infancia podría ser una explicación del aumento de enfermedades alérgicas como el asma y la fiebre del heno durante el siglo XX. [14]

La hipótesis de la higiene también se ha ampliado más allá de las alergias, y también se estudia en el contexto de una gama más amplia de condiciones afectadas por el sistema inmunológico, particularmente enfermedades inflamatorias . [15] Estas incluyen diabetes tipo 1 , [16] esclerosis múltiple, [17] [10] y también algunos tipos de depresión [17] [18] y cáncer. [19] Por ejemplo, la distribución global de la esclerosis múltiple está correlacionada negativamente con la del helminto Trichuris trichiura y su incidencia está correlacionada negativamente con la infección por Helicobacter pylori . [10] La hipótesis original de Strachan no podía explicar cómo varias condiciones alérgicas aumentaron o aumentaron en prevalencia en diferentes momentos, como por qué las alergias respiratorias comenzaron a aumentar mucho antes que las alergias alimentarias, que no se volvieron más comunes hasta cerca del final del siglo XX. [12]

En 2003, Graham Rook propuso la hipótesis de los "viejos amigos", que se ha descrito como una explicación más racional del vínculo entre la exposición a microbios y los trastornos inflamatorios. [20] La hipótesis establece que las exposiciones microbianas vitales no son los resfriados, la gripe, el sarampión y otras infecciones infantiles comunes que han evolucionado relativamente recientemente en los últimos 10.000 años, sino más bien los microbios ya presentes durante la evolución de los mamíferos y los humanos, que podrían persistir en pequeños grupos de cazadores-recolectores como microbiota, infecciones latentes toleradas o estados portadores. Propuso que la coevolución con estas especies ha dado como resultado que adquieran un papel en el desarrollo del sistema inmunológico. [ cita requerida ]

La formulación original de Strachan de la hipótesis de la higiene también se centraba en la idea de que las familias más pequeñas proporcionaban una exposición microbiana insuficiente en parte debido a una menor propagación de infecciones de persona a persona, pero también debido a "mejoras en las comodidades del hogar y mayores estándares de limpieza personal". [14] Parece probable que esta fuera la razón por la que la denominó "hipótesis de la higiene". Aunque la "revolución de la higiene" de los siglos XIX y XX puede haber sido un factor importante, ahora parece más probable que, si bien las medidas de salud pública como el saneamiento , el agua potable y la recolección de basura fueron fundamentales para reducir nuestra exposición al cólera , la fiebre tifoidea , etc., también privaron a las personas de su exposición a los "viejos amigos" que ocupan los mismos hábitats ambientales. [21]

El aumento de enfermedades autoinmunes y leucemia linfoblástica aguda en jóvenes del mundo desarrollado se relacionó con la hipótesis de la higiene. [22] [23] [24] El autismo puede estar asociado con cambios en el microbioma intestinal e infecciones tempranas. [25] El riesgo de enfermedades inflamatorias crónicas también depende de factores como la dieta, la contaminación, la actividad física, la obesidad, los factores socioeconómicos y el estrés. La predisposición genética también es un factor. [26] [27] [28]

Historia

Dado que las alergias y otras enfermedades inflamatorias crónicas son en gran medida enfermedades de los últimos 100 años, la "revolución de la higiene" de los últimos 200 años fue objeto de escrutinio como posible causa. Durante el siglo XIX, se produjeron mejoras radicales en el saneamiento y la calidad del agua en Europa y América del Norte. La introducción de inodoros y sistemas de alcantarillado, la limpieza de las calles de las ciudades y la comida más limpia formaron parte de este programa. Esto, a su vez, condujo a una rápida disminución de las enfermedades infecciosas, en particular durante el período 1900-1950, mediante la reducción de la exposición a agentes infecciosos. [21]

Aunque la idea de que la exposición a ciertas infecciones puede disminuir el riesgo de alergia no es nueva, Strachan fue uno de los primeros en proponerla formalmente, en un artículo publicado en el British Medical Journal en 1989. Este artículo se propuso explicar la observación de que la fiebre del heno y el eczema , ambas enfermedades alérgicas, eran menos comunes en niños de familias más numerosas, que presumiblemente estaban expuestos a más agentes infecciosos a través de sus hermanos, que en niños de familias con un solo hijo. [29] Anteriormente se había pensado que la mayor incidencia de alergias era resultado del aumento de la contaminación. [8] La hipótesis fue ampliamente investigada por inmunólogos y epidemiólogos y se ha convertido en un marco teórico importante para el estudio de los trastornos inflamatorios crónicos. [ cita requerida ]

La "hipótesis de los viejos amigos" propuesta en 2003 [20] puede ofrecer una mejor explicación del vínculo entre la exposición microbiana y las enfermedades inflamatorias. [18] [20] Esta hipótesis sostiene que las exposiciones vitales no son el resfriado común y otras infecciones de evolución reciente, que no tienen más de 10.000 años, sino más bien microbios ya presentes en tiempos de cazadores-recolectores cuando el sistema inmunológico humano estaba evolucionando. Las infecciones infantiles convencionales son en su mayoría "infecciones de masas" que matan o inmunizan y, por lo tanto, no pueden persistir en grupos aislados de cazadores-recolectores. Las infecciones de masas comenzaron a aparecer después de la revolución agrícola neolítica , cuando las poblaciones humanas aumentaron en tamaño y proximidad. Los microbios que coevolucionaron con los sistemas inmunológicos de los mamíferos son mucho más antiguos. Según esta hipótesis, los humanos se volvieron tan dependientes de ellos que sus sistemas inmunológicos no pueden desarrollarse ni funcionar adecuadamente sin ellos.

Rook propuso que estos microbios probablemente incluyen:

  • Especies ambientales que existen en los mismos entornos que los humanos.
  • Especies que habitan en la piel, el intestino y el tracto respiratorio humanos y de los animales con los que convivimos.
  • Organismos como virus y helmintos (gusanos) que establecen infecciones crónicas o estados de portadores que los humanos pueden tolerar y, por lo tanto, podrían coevolucionar una relación inmunorreguladora específica con el sistema inmunológico.

La hipótesis modificada se amplió posteriormente para incluir la exposición a bacterias y parásitos simbióticos . [30]

"La evolución convierte lo inevitable en una necesidad". Esto significa que la mayor parte de la evolución de los mamíferos tuvo lugar en el barro y la vegetación en descomposición, y más del 90 por ciento de la evolución humana tuvo lugar en comunidades aisladas de cazadores-recolectores y comunidades agrícolas. Por lo tanto, los sistemas inmunológicos humanos han evolucionado para anticipar ciertos tipos de entrada microbiana, convirtiendo la exposición inevitable en una necesidad. No se ha demostrado que los organismos implicados en la hipótesis de la higiene causen la prevalencia de la enfermedad, sin embargo hay datos suficientes sobre los lactobacilos, las micobacterias del entorno saprofito y los helmintos y su asociación. Estas bacterias y parásitos se han encontrado comúnmente en la vegetación, el barro y el agua a lo largo de la evolución. [18] [20]

Se han propuesto múltiples mecanismos posibles para explicar cómo los microorganismos "viejos amigos" previenen las enfermedades autoinmunes y el asma. Entre ellos se incluyen:

  1. Inhibición recíproca entre las respuestas inmunes dirigidas contra distintos antígenos de los microbios Viejos Amigos que provocan respuestas inmunes más fuertes que los autoantígenos y alérgenos más débiles de la enfermedad autoinmune y la alergia respectivamente.
  2. Competencia por las citocinas, los receptores MHC y los factores de crecimiento que necesita el sistema inmunitario para generar una respuesta inmunitaria.
  3. Interacciones inmunorreguladoras con los TLR del huésped. [23]

La hipótesis de la "diversidad microbiana", propuesta por Paolo Matricardi y desarrollada por von Hertzen, [31] [32] sostiene que la diversidad de microbios en el intestino y otros sitios es un factor clave para preparar el sistema inmunológico, en lugar de la colonización estable con una especie en particular. La exposición a diversos organismos en el desarrollo temprano crea una "base de datos" que permite al sistema inmunológico identificar agentes dañinos y normalizarse una vez que se elimina el peligro. [ cita requerida ]

En el caso de las enfermedades alérgicas, los momentos más importantes de exposición son: al principio del desarrollo; más adelante durante el embarazo; y los primeros días o meses de la infancia. La exposición debe mantenerse durante un período significativo. Esto coincide con la evidencia de que el parto por cesárea puede estar asociado con un aumento de las alergias, mientras que la lactancia materna puede tener un efecto protector. [21]

Evolución del sistema inmune adaptativo

Los seres humanos y los microbios que albergan han coevolucionado durante miles de siglos; sin embargo, se cree que la especie humana ha pasado por numerosas fases en la historia caracterizadas por diferentes exposiciones a patógenos. Por ejemplo, en las sociedades humanas muy tempranas, una pequeña interacción entre sus miembros ha dado una selección particular a un grupo relativamente limitado de patógenos que tenían altas tasas de transmisión. Se considera que el sistema inmunológico humano probablemente esté sujeto a una presión selectiva de patógenos que son responsables de regular a la baja ciertos alelos y, por lo tanto, fenotipos en los seres humanos. Los genes de la talasemia que están moldeados por las especies de Plasmodium que expresan la presión de selección podrían ser un modelo para esta teoría [33], pero no se muestra in vivo.

Estudios genómicos comparativos recientes han demostrado que los genes de respuesta inmunitaria (genes reguladores codificadores y no codificadores de proteínas) tienen menos restricciones evolutivas y son más frecuentemente el objetivo de la selección positiva de patógenos que coevolucionan con el sujeto humano. De todos los diversos tipos de patógenos que se sabe que causan enfermedades en humanos, los helmintos merecen una atención especial, debido a su capacidad para modificar la prevalencia o gravedad de ciertas respuestas relacionadas con el sistema inmunitario en modelos humanos y de ratón. De hecho, investigaciones recientes han demostrado que los gusanos parásitos han servido como una presión selectiva más fuerte sobre genes humanos seleccionados que codifican interleucinas y receptores de interleucina en comparación con los patógenos virales y bacterianos. Se cree que los helmintos son tan antiguos como el sistema inmunitario adaptativo , lo que sugiere que pueden haber coevolucionado, lo que también implica que nuestro sistema inmunitario se ha centrado fuertemente en combatir las infecciones helmínticas, en la medida en que potencialmente interactúa con ellas en la infancia temprana. La interacción huésped-patógeno es una relación muy importante que sirve para dar forma al desarrollo del sistema inmunitario en las primeras etapas de la vida. [34] [35] [36] [37]

Base biológica

El mecanismo principal propuesto para la hipótesis de la higiene es un desequilibrio entre los subtipos TH 1 y TH 2 de las células T colaboradoras . [10] [38] Una activación insuficiente del brazo TH 1 estimularía la defensa celular del sistema inmunológico y conduciría a un brazo TH 2 hiperactivo, estimulando la inmunidad mediada por anticuerpos del sistema inmunológico, lo que a su vez conduce a la enfermedad alérgica. [39]

Sin embargo, esta explicación no puede explicar el aumento de la incidencia (similar al aumento de las enfermedades alérgicas) de varias enfermedades autoinmunes mediadas por TH1 , incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal , la esclerosis múltiple y la diabetes tipo I. [Figura 1Bach] Sin embargo, se ha descubierto que el gradiente norte-sur observado en la prevalencia de la esclerosis múltiple está inversamente relacionado con la distribución global de la infección parasitaria. [Figura 2Bach] Además, la investigación ha demostrado que los pacientes con EM infectados con parásitos mostraron respuestas inmunes de tipo TH2 en oposición al fenotipo inmune proinflamatorio TH1 observado en pacientes con esclerosis múltiple no infectados. [Fleming] También se ha demostrado que la infección parasitaria mejora la enfermedad inflamatoria intestinal y puede actuar de manera similar a como lo hace en la esclerosis múltiple. [Lee] [ cita requerida ]

Las condiciones alérgicas son causadas por respuestas inmunológicas inapropiadas a antígenos inofensivos impulsados ​​por una respuesta inmune mediada por TH 2 , las células TH 2 producen interleucina 4 , interleucina 5 , interleucina 6 , interleucina 13 y estimulan predominantemente la producción de inmunoglobulina E. [23] Muchas bacterias y virus provocan una respuesta inmune mediada por TH 1 , que regula negativamente las respuestas TH 2 . Las respuestas inmunes TH 1 se caracterizan por la secreción de citocinas proinflamatorias como la interleucina 2 , IFNγ y TNFα . Los factores que favorecen un fenotipo predominantemente TH 1 incluyen: hermanos mayores, tamaño familiar numeroso, asistencia temprana a guarderías, infección (TB, sarampión o hepatitis), vida rural o contacto con animales. El fenotipo dominado por AT H 2 se asocia con un alto uso de antibióticos, estilo de vida occidental, entorno urbano, dieta y sensibilidad a los ácaros del polvo y las cucarachas. Las respuestas T H 1 y T H 2 son inhibidoras recíprocamente, por lo que cuando una está activa, la otra se suprime. [40] [41] [42]

Una explicación alternativa es que el sistema inmunológico en desarrollo debe recibir estímulos (de agentes infecciosos, bacterias simbióticas o parásitos) para desarrollar adecuadamente las células T reguladoras . Sin esos estímulos se vuelve más susceptible a las enfermedades autoinmunes y las enfermedades alérgicas, debido a las respuestas TH 1 y TH 2 insuficientemente reprimidas , respectivamente . [ 43] Por ejemplo, todos los trastornos inflamatorios crónicos muestran evidencia de inmunorregulación fallida. [26] En segundo lugar, los helmintos, las bacterias pseudocomensales ambientales no patógenas o ciertos comensales intestinales y probióticos , impulsan la inmunorregulación. Bloquean o tratan modelos de todas las condiciones inflamatorias crónicas. [44]

Evidencia

Existe una cantidad significativa de evidencia que respalda la idea de que la exposición microbiana está relacionada con alergias u otras afecciones, [2] [6] [7] aunque aún existe desacuerdo científico. [4] [8] [9] Dado que la higiene es difícil de definir o medir directamente, se utilizan marcadores sustitutos como el estado socioeconómico, los ingresos y la dieta. [38]

Los estudios han demostrado que varias enfermedades inmunológicas y autoinmunes son mucho menos comunes en el mundo en desarrollo que en el mundo industrializado y que los inmigrantes al mundo industrializado desde el mundo en desarrollo desarrollan cada vez más trastornos inmunológicos en relación con el tiempo transcurrido desde su llegada al mundo industrializado. [23] Esto es cierto para el asma y otros trastornos inflamatorios crónicos. [18] El aumento de las tasas de alergia se atribuye principalmente a la dieta y a la diversidad reducida del microbioma, aunque las razones mecanicistas no están claras. [45]

El uso de antibióticos en el primer año de vida se ha relacionado con el asma y otras enfermedades alérgicas, [46] y el aumento de las tasas de asma también se asocia con el nacimiento por cesárea . [47] Sin embargo, al menos un estudio sugiere que las prácticas de higiene personal pueden no estar relacionadas con la incidencia del asma. [9] El uso de antibióticos reduce la diversidad de la microbiota intestinal. Aunque varios estudios han demostrado asociaciones entre el uso de antibióticos y el desarrollo posterior de asma o alergia, otros estudios sugieren que el efecto se debe al uso más frecuente de antibióticos en niños asmáticos. Las tendencias en el uso de vacunas también pueden ser relevantes, pero los estudios epidemiológicos no brindan un apoyo consistente para un efecto perjudicial de la vacunación/inmunización en las tasas de atopia . [21] En apoyo de la hipótesis de los viejos amigos, se encontró que el microbioma intestinal difería entre los niños estonios y suecos alérgicos y no alérgicos (aunque este hallazgo no se replicó en una cohorte más grande), y la biodiversidad de la flora intestinal en pacientes con enfermedad de Crohn estaba disminuida. [23]

Limitaciones

La hipótesis de la higiene no se aplica a todas las poblaciones. [9] [38] Por ejemplo, en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal , es principalmente relevante cuando el nivel de riqueza de una persona aumenta, ya sea debido a cambios en la sociedad o al mudarse a un país más rico, pero no cuando la riqueza permanece constante en un nivel alto. [38]

La hipótesis de la higiene tiene dificultades para explicar por qué las enfermedades alérgicas también se producen en regiones menos ricas. [9] Además, la exposición a algunas especies microbianas en realidad aumenta la susceptibilidad futura a la enfermedad, como en el caso de la infección con rinovirus (la principal fuente del resfriado común ), que aumenta el riesgo de asma. [4] [48]

Tratamiento

Las investigaciones actuales sugieren que la manipulación de la microbiota intestinal puede ser capaz de tratar o prevenir las alergias y otras afecciones relacionadas con el sistema inmunitario. [2] Se están investigando varios enfoques. Nunca se ha demostrado que los probióticos (bebidas o alimentos) reintroduzcan microbios en el intestino. Hasta el momento, no se han identificado específicamente microbios terapéuticamente relevantes. [49] Sin embargo, se ha descubierto que las bacterias probióticas reducen los síntomas alérgicos en algunos estudios. [15] Otros enfoques que se están investigando incluyen los prebióticos , que promueven el crecimiento de la flora intestinal, y los simbióticos , el uso de prebióticos y probióticos al mismo tiempo. [2]

Si se aceptan estas terapias, las implicaciones para las políticas públicas incluyen proporcionar espacios verdes en áreas urbanas o incluso brindar acceso a entornos agrícolas para los niños. [50]

La terapia helmíntica es el tratamiento de enfermedades autoinmunes y trastornos inmunológicos mediante la infestación deliberada con larvas u huevos de helmintos . La terapia helmíntica surgió de la búsqueda de razones por las cuales la incidencia de trastornos inmunológicos y enfermedades autoinmunes se correlaciona con el nivel de desarrollo industrial. [51] [52] La relación exacta entre helmintos y alergias no está clara, en parte porque los estudios tienden a utilizar diferentes definiciones y resultados, y debido a la amplia variedad entre las especies de helmintos y las poblaciones que infectan. [53] Las infecciones inducen una respuesta inmune tipo 2, que probablemente evolucionó en mamíferos como resultado de tales infecciones; la infección crónica por helmintos se ha relacionado con una sensibilidad reducida en las células T periféricas, y varios estudios han encontrado que la desparasitación conduce a un aumento en la sensibilidad alérgica. [54] [13] Sin embargo, en algunos casos los helmintos y otros parásitos son una causa del desarrollo de alergias. [4] Además, estas infecciones no son en sí mismas un tratamiento, ya que suponen una importante carga de enfermedad y, de hecho, son una de las enfermedades desatendidas más importantes . [54] [13] Se está desarrollando actualmente fármacos que imitan los efectos sin causar enfermedades. [4]

Salud pública

La reducción de la confianza pública en la higiene tiene posibles consecuencias importantes para la salud pública. [12] La higiene es esencial para proteger a las poblaciones vulnerables, como los ancianos, de las infecciones, prevenir la propagación de la resistencia a los antibióticos y combatir enfermedades infecciosas emergentes como el SARS y el ébola . [12]

La falta de comprensión del término "hipótesis de la higiene" ha dado lugar a una oposición injustificada a la vacunación , así como a otras medidas importantes de salud pública. [8] Se ha sugerido que la conciencia pública de la forma inicial de la hipótesis de la higiene ha llevado a un mayor desprecio por la higiene en el hogar. [55] La comunicación eficaz de la ciencia al público se ha visto obstaculizada por la presentación de la hipótesis de la higiene y otra información relacionada con la salud en los medios de comunicación. [12]

Limpieza

No hay evidencia que respalde la idea de que la reducción de las prácticas modernas de limpieza e higiene tendría algún impacto en las tasas de trastornos inflamatorios y alérgicos crónicos, pero una cantidad significativa de evidencia indica que la reducción de la higiene aumentaría los riesgos de enfermedades infecciosas. [21] La frase "higiene dirigida" se ha utilizado para reconocer la importancia de la higiene para evitar patógenos. [1]

Si la limpieza del hogar y del personal contribuye a reducir la exposición a microbios vitales, es probable que su papel sea pequeño. La idea de que las casas se pueden volver “esterilizadas” mediante una limpieza excesiva es inverosímil, y la evidencia muestra que después de la limpieza, los microbios son reemplazados rápidamente por el polvo y el aire del exterior, por el desprendimiento del cuerpo y otros seres vivos, así como por los alimentos. [21] [56] [57] [58] El punto clave puede ser que el contenido microbiano de las viviendas urbanas se ha alterado, no debido a los hábitos de higiene del hogar y del personal, sino porque son parte de los entornos urbanos. Los cambios en la dieta y el estilo de vida también afectan a la microbiota intestinal, cutánea y respiratoria. [ cita requerida ]

Al mismo tiempo que aumentan las preocupaciones por las alergias y otras enfermedades inflamatorias crónicas, también aumentan las preocupaciones por las enfermedades infecciosas. [21] [59] [60] Las enfermedades infecciosas siguen teniendo un alto costo para la salud. Prevenir pandemias y reducir la resistencia a los antibióticos son prioridades globales, y la higiene es una piedra angular para contener estas amenazas. [ cita requerida ]

Gestión del riesgo de infección

El Foro Científico Internacional sobre Higiene Doméstica ha desarrollado un enfoque de gestión de riesgos para reducir los riesgos de infección en el hogar. Este enfoque utiliza evidencia microbiológica y epidemiológica para identificar las principales vías de transmisión de infecciones en el hogar. Estos datos indican que las vías críticas involucran las manos, las superficies que entran en contacto con los alimentos y las manos y los utensilios de limpieza. La ropa y la ropa de cama implican riesgos algo menores. Las superficies que entran en contacto con el cuerpo, como las bañeras y los lavabos, pueden actuar como vehículos de infección, al igual que las superficies asociadas con los inodoros. La transmisión aérea puede ser importante para algunos patógenos. Un aspecto clave de este enfoque es que maximiza la protección contra los patógenos y las infecciones, pero es más flexible en cuanto a la limpieza visible para mantener la exposición normal a otros microbios humanos, animales y ambientales. [56]

Véase también

Referencias

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