Conexina
Grupo de proteínas que forman los canales intermembrana de las uniones en hendidura
Conexina
Dodecámero de conexina-26. Unión en hendidura, compuesta por doce proteínas conexinas idénticas, seis en la membrana de cada célula. Cada una de estas seis unidades es un único polipéptido que atraviesa la membrana cuatro veces (denominadas proteínas transmembrana de cuatro pasos).
Identificadores
SímboloConexina
PfamPF00029
InterprofesionalIPR013092
PROSITIOPDOC00341
Base de datos de datos termodinámica1.A.24
Superfamilia OPM194
Proteína OPM2zw3
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

Las conexinas ( Cx ) (TC# 1.A.24), o proteínas de unión en hendidura , son proteínas transmembrana estructuralmente relacionadas que se ensamblan para formar uniones en hendidura en vertebrados. Una familia completamente diferente de proteínas, las inexinas , forma uniones en hendidura en invertebrados . [1] Cada unión en hendidura está compuesta por dos hemicanales, o conexones , que consisten en matrices homo- o heterohexaméricas de conexinas, y el conexón en una membrana plasmática se acopla de extremo a extremo con un conexón en la membrana de una célula estrechamente opuesta. El hemicanal está hecho de seis subunidades de conexina, cada una de las cuales consta de cuatro segmentos transmembrana. Las uniones en hendidura son esenciales para muchos procesos fisiológicos, como la despolarización coordinada del músculo cardíaco , el desarrollo embrionario adecuado y la respuesta conducida en la microvasculatura. Las conexinas también tienen funciones no dependientes del canal relacionadas con el citoesqueleto y la migración celular. [2] Por estas razones, las mutaciones en los genes que codifican la conexina pueden provocar anomalías funcionales y del desarrollo.

Nomenclatura

Las conexinas se nombran comúnmente de acuerdo con sus pesos moleculares, por ejemplo, Cx26 es la proteína conexina de 26 kDa. Una nomenclatura competitiva es el sistema de proteínas de unión en hendidura , donde las conexinas se clasifican por sus formas α (GJA) y β (GJB), con conexinas adicionales agrupadas en los grupos C, D y E, seguidos de un número de identificación, por ejemplo, GJA1 corresponde a Cx43. Después de una votación en la Conferencia de Unión en Hendidura (2007) en Elsinor, la comunidad acordó utilizar el sistema de nomenclatura GJ para los genes que codifican conexinas, pero deseaba conservar la nomenclatura de conexina para las proteínas codificadas utilizando el peso de la proteína humana para la numeración de las proteínas ortólogas.

Estructura

Las conexinas contienen cuatro segmentos transmembrana (TMS) altamente ordenados, principalmente extremos citoplasmáticos C y N no estructurados, un bucle citoplasmático (CL) y dos bucles extracelulares, (EL-1) y (EL-2). Las conexinas se ensamblan en grupos de seis para formar hemicanales, o conexones, y luego dos hemicanales se combinan para formar una unión en hendidura.

Está disponible la estructura cristalina del canal de unión gap formado por Cx26 humano (también conocido como GJB2) a una resolución de 3,5 Å. [3] El mapa de densidad mostró los dos hemicanales que atraviesan la membrana y la disposición de los cuatro TMS de los seis protómeros que forman cada hemicanal. Los hemicanales presentan una entrada citoplasmática con carga positiva, un embudo, una vía transmembrana con carga negativa y una cavidad extracelular. El poro se estrecha en el embudo, que está formado por las seis hélices amino-terminales que recubren la pared del canal, lo que determina la restricción del tamaño molecular en la entrada del canal.

La familia de genes de las conexinas es diversa, con veintiún miembros identificados en el genoma humano secuenciado y veinte en el del ratón (diecinueve de los cuales son pares ortólogos). Por lo general, pesan entre 25 y 60 kDa y tienen una longitud promedio de 380 aminoácidos. Se ha observado que las diversas conexinas se combinan en uniones gap tanto homoméricas como heteroméricas, cada una de las cuales puede exhibir diferentes propiedades funcionales, incluida la conductancia de poros, la selectividad de tamaño, la selectividad de carga, la activación de voltaje y la activación química. [4]

Biosíntesis e internalización

Un aspecto destacable de las conexinas es que tienen una vida media relativamente corta, de sólo unas pocas horas. [5] El resultado es la presencia de un ciclo dinámico mediante el cual las conexinas se sintetizan y se reemplazan. Se ha sugerido que esta vida corta permite que se produzcan procesos fisiológicos regulados con mayor precisión, como en el miometrio .

Del núcleo a la membrana

A medida que son traducidas por los ribosomas, las conexinas se insertan en la membrana del retículo endoplasmático (RE). [6] Es en el RE donde las conexinas se pliegan correctamente, dando lugar a dos bucles extracelulares, EL-1 y EL-2. También es en el RE donde comienza la oligomerización de las moléculas de conexina en hemicanales, un proceso que puede continuar también en el compartimento intermedio UR-Golgi. [5] Las disposiciones de estos hemicanales pueden ser homotípicas, heterotípicas y heterotípicas/heteroméricas combinadas. Después de salir del RE y pasar por el ERGIC , las conexinas plegadas normalmente entrarán en la red cis -Golgi. [7] Sin embargo, algunas conexinas, como la Cx26, pueden transportarse independientemente del Golgi. [8] [9] [10] [11] [12]

Conjunto de unión de hendidura

Después de ser insertados en la membrana plasmática de la célula, los hemicanales se difunden libremente dentro de la bicapa lipídica. [13] Con la ayuda de proteínas específicas, principalmente cadherinas , los hemicanales pueden acoplarse con hemicanales de células adyacentes formando uniones en hendidura. [14] Estudios recientes han demostrado la existencia de comunicación entre uniones adherentes y uniones en hendidura, [15] lo que sugiere un mayor nivel de coordinación de lo que se pensaba anteriormente.

Ciclo de vida y asociaciones proteicas de las conexinas. Las conexinas se sintetizan en los ribosomas unidos al RE y se insertan en el RE de forma cotraduccional. A esto le sigue la oligomerización entre el RE y la red trans-Golgi (según el tipo de conexina) en conexones, que luego se entregan a la membrana a través de las redes de actina o microtúbulos. Los conexones también pueden entregarse a la membrana plasmática por transferencia directa desde el RE rugoso. Tras la inserción en la membrana, los conexones pueden permanecer como hemicanales o acoplarse con conexones compatibles en células adyacentes para formar uniones en hendidura. Los conexones recién entregados se agregan a la periferia de las uniones en hendidura preformadas, mientras que el fragmento central "más antiguo" de la unión en hendidura se degrada por internalización de una estructura de doble membrana llamada unión anular en una de las dos células, donde ocurre la posterior degradación lisosomal o proteasomal, o en algunos casos los conexones se reciclan a la membrana (indicado por la flecha discontinua). Durante su ciclo de vida, las conexinas se asocian con diferentes proteínas, incluyendo (1) componentes del citoesqueleto como microtúbulos, actina y proteínas de unión a actina α- espectrina y drebrina , (2) moléculas de unión incluyendo componentes de unión adherentes como cadherinas, α-catenina y β-catenina , así como componentes de unión estrecha como ZO-1 y ZO-2 , (3) enzimas como quinasas y fosfatasas que regulan el ensamblaje, función y degradación, y (4) otras proteínas como caveolina. Esta imagen fue preparada por Hanaa Hariri para Dbouk et al., 2009. [16]

Función

Las uniones en hendidura de conexinas se encuentran solo en vertebrados , mientras que un grupo de proteínas funcionalmente análogo (pero genéticamente no relacionado), las innexinas , son responsables de las uniones en hendidura en especies de invertebrados . También se han identificado ortólogos de innexinas en cordados , pero ya no son capaces de formar uniones en hendidura. En cambio, los canales formados por estas proteínas (llamados pannexinas ) actúan como poros transmembrana muy grandes que conectan los compartimentos intra y extracelulares.

Dentro del SNC , las uniones en hendidura proporcionan acoplamiento eléctrico entre células progenitoras, neuronas y células gliales. Mediante el uso de ratones knock out específicos de conexina , los estudios revelaron que el acoplamiento celular es esencial para la señalización visual. En la retina , los niveles de luz ambiental influyen en el acoplamiento celular proporcionado por los canales de unión en hendidura, adaptando la función visual a diversas condiciones de iluminación. El acoplamiento celular está gobernado por varios mecanismos, incluida la expresión de conexina. [17]

Decrock et al . han discutido una plataforma multinivel a través de la cual las conexinas y panexinas pueden influir en las siguientes funciones celulares dentro de un tejido: (1) los canales de unión gap de conexina (GJC) permiten la comunicación directa entre células de moléculas pequeñas, (2) los hemicanales de conexina y los canales de panexina pueden contribuir a las vías de señalización autocrina / paracrina , y (3) diferentes dominios estructurales de estas proteínas permiten funciones independientes del canal, como la adhesión entre células , las interacciones con el citoesqueleto y la activación de las vías de señalización intracelular. [18] Por lo tanto, las conexinas y panexinas tienen contribuciones multifacéticas al desarrollo cerebral y a procesos específicos en la unidad neurogliovascular, incluyendo la transmisión y plasticidad sináptica, la señalización glial, el control vasomotor, el movimiento celular y la integridad de la barrera hematoencefálica en el SNC maduro. [18] [2]

Especificidad del sustrato

Diferentes conexinas pueden mostrar diferentes especificidades para los solutos. Por ejemplo, la adenosina pasó aproximadamente 12 veces mejor a través de canales formados por Cx32 mientras que el AMP y el ADP pasaron aproximadamente 8 veces mejor, y el ATP más de 300 veces mejor, a través de canales formados por Cx43. Por lo tanto, la adición de fosfato a la adenosina parece cambiar su permeabilidad relativa de los canales formados por Cx32 a los canales formados por Cx43. Esto puede tener consecuencias funcionales porque el estado energético de una célula podría controlarse a través de la expresión de conexinas y la formación de canales. [19]

Reacción de transporte

La reacción de transporte catalizada por las uniones gap de conexina es:

Moléculas pequeñas (citoplasma de la célula 1) ⇌ moléculas pequeñas (citoplasma de la célula 2)

Conexinas humanas y significado clínico

ConexinaGeneUbicación y función
Cx43GJA1Expresada en la superficie de la vasculatura con placa aterosclerótica, y regulada positivamente durante la aterosclerosis en ratones. Puede tener efectos patológicos. También se expresa entre las células de la granulosa , lo cual es necesario para la proliferación. Normalmente expresada en astrocitos, también detectada en la mayoría de los astrocitomas humanos y en el componente astroglial de los tumores glioneuronales. [20] También es la principal conexina cardíaca, que se encuentra principalmente en el miocardio ventricular. [21] Asociada con displasia oculodentodigital .
Cx46GJA3
Cx37GJA4Se induce en el músculo liso vascular durante la arteriogénesis coronaria. Las mutaciones de Cx37 no son letales. Forma uniones en hendidura entre los ovocitos y las células de la granulosa y son necesarias para la supervivencia de los ovocitos.
Cx40GJA5Se expresa de forma selectiva en los miocitos auriculares. Es responsable de mediar la activación eléctrica coordinada de las aurículas. [22]
Cx33GJA6
(GJA6P)		Pseudogen en humanos
Cx50GJA8Uniones en hendidura entre células horizontales de tipo A en la retina de ratón y conejo [23]
Cx59GJA10
Cx62GJA10El Cx62 humano se complementa con el Cx57 (ratón). Ubicación en la célula horizontal de tipo B portadora de axones en la retina del conejo [24]
Cx32JB1Componente principal de la mielina periférica. Las mutaciones en el gen humano causan la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X , una neuropatía hereditaria. En el cerebro humano normal, CX32 se expresa en neuronas y oligodendrocitos. [20]
Cx26JB2Mutado en el síndrome de Vohwinkel [25] así como en el síndrome de queratitis-ictiosis-sordera (KID) . [25]
Cx31JB3Puede asociarse con eritroqueratodermia variabilis .
Cx30.3GJB4Fonseca et al. confirmaron la expresión de Cx30.3 en timocitos . [26] Puede estar asociada con eritroqueratodermia variabilis.
Cx31.1GJB5
Cx30GJB6Mutado en el síndrome de Clouston (displasia ectodérmica hidrótica) [25]
Cx25GJB7
Cx45GJC1 / GJA7Células epiteliales ductales pancreáticas humanas. [27] Nódulo auriculoventricular.
Cx47GJC2 / GJA12Expresado en uniones gap de oligodendrocitos [28]
Cx31.3GJC3Ortólogo humano de Cx29 murino. No se sabe que forme uniones en hendidura. [29]
Cx36GJD2 / GJA9Función de las células beta pancreáticas, que median la liberación de insulina. Neuronas distribuidas por todo el sistema nervioso central , donde sincronizan la actividad neuronal. [30]
Cx31.9GJD3 /GJC1
Cx39GJD4
Cx40.1GJD4
Cx23GJE1

Las uniones en hendidura son esenciales para muchos procesos fisiológicos, como la despolarización coordinada del músculo cardíaco , el desarrollo embrionario adecuado y la respuesta conducida en la microvasculatura. Por esta razón, la deleción o mutación de las diversas isoformas de conexina produce fenotipos y patologías distintivos. [31] Mientras que las mutaciones en Cx43 están principalmente vinculadas a la displasia oculodentodigital, las mutaciones de Cx47 están asociadas con la enfermedad similar a Pelizaeus-Merzbacher y el linfedema. Las mutaciones de Cx40 están principalmente vinculadas a la fibrilación auricular. Las mutaciones en Cx37 aún no se han descrito, pero los polimorfismos en el gen Cx37 se han implicado en el desarrollo de la enfermedad arterial. [32] [33]

Referencias

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Fuentes

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