JB1
Gen codificador de proteínas en humanos
JB1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasGJB1 , CMTX, CMTX1, CX32, proteína de unión gap beta 1
Identificaciones externasOMIM : 304040; MGI : 95719; HomoloGene : 137; Tarjetas genéticas : GJB1; OMA :GJB1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

2705

14618

Conjunto

ENSG00000169562

ENSMUSG00000047797

Protección unificada

P08034

P28230

RefSeq (ARNm)

NM_000166
NM_001097642

NM_008124
NM_001302496
NM_001302497
NM_001302498

RefSeq (proteína)

NP_000157NP_001091111
​

NP_001289425
NP_001289426
NP_001289427
NP_032150

Ubicación (UCSC)Cromosoma X: 71,21 – 71,23 MbCromosoma X: 100,42 – 100,43 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La proteína beta-1 de unión en hendidura (GJB1), también conocida como conexina 32 (Cx32), es una proteína transmembrana que en los humanos está codificada por el gen GJB1 . [5] La proteína beta-1 de unión en hendidura es un miembro de la familia de proteínas conexinas de unión en hendidura que regula y controla la transferencia de señales de comunicación a través de las membranas celulares , principalmente en el hígado y el sistema nervioso periférico . [6] Sin embargo, la proteína se expresa en múltiples órganos, incluidos los oligodendrocitos en el sistema nervioso central. [7]

Las mutaciones del gen GJB1 afectan la señalización y el tráfico a través de las uniones en hendidura, lo que resulta en una neuropatía periférica hereditaria llamada enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X. Las complicaciones incluyen la desmielinización de oligodendrocitos y células de Schwann , lo que provoca un retraso en las tasas de transmisión de la comunicación nerviosa en el sistema nervioso periférico, debido a irregularidades en el funcionamiento normal de las células. Esta afección conduce a una serie de síntomas, los más comunes debilidad muscular y problemas sensoriales en las extremidades externas de las extremidades. Como resultado, pueden producirse atrofia muscular y lesiones de tejidos blandos debido al retraso en la transmisión nerviosa. En los varones, debido a la hemicigosis del cromosoma X, los síntomas y problemas relacionados con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X son más frecuentes. [8]

Función

Las conexinas son proteínas que atraviesan la membrana y se ensamblan para formar canales de unión que facilitan la transferencia de iones y moléculas pequeñas entre células. [9] Para una discusión general de las proteínas conexinas, consulte GJB2 . [10] En las células de Schwann, GJB1 también forma canales que facilitan las transferencias entre capas de mielina. [11]

En las células melanocíticas, la expresión del gen GJB1 puede estar regulada por MITF . [12]

Gene

El gen que codifica la proteína humana GJB1 se encuentra en el cromosoma X , en el brazo largo en la posición q13.1, en el intervalo 8, desde el par de bases 71.215.212 hasta el par de bases 71.225.215. [5] [9]

Mutaciones

Se han identificado aproximadamente cuatrocientas mutaciones causantes de Charcot-Marie-Tooth tipo X dentro del gen GJB1, y es el único gen conocido que está asociado con esta enfermedad. [13] [14] La mayoría de estas mutaciones solo cambian un solo aminoácido dentro de la cadena de proteína, lo que resulta en la producción de una proteína diferente. Las mutaciones dentro del gen GJB1 consisten en nuevas, sin sentido , doble sentido, deleción de aminoácidos, sin sentido , cambio de marco y deleciones/inserciones en marco. [6] [8] [9] [15] Estas mutaciones más comúnmente resultan en proteínas que funcionan incorrectamente, con menor eficacia, se degradan más rápido, no están presentes en cantidades adecuadas o pueden no funcionar en absoluto.

Estructura

El gen GJB1 tiene una longitud de aproximadamente 10 kb, con un exón codificante y tres exones no codificantes. GJB1 es una proteína beta 1 de unión en hendidura , también identificada como conexina 32, con 238 aminoácidos . [8] Esta proteína contiene cuatro dominios transmembrana, que cuando se ensamblan forman uniones en hendidura. Cada una de estas uniones en hendidura consta de dos hemicanales (conexiones), que a su vez constan de seis moléculas de conexina (proteínas transmembrana de unión en hendidura)., [8] [9] Una imagen de una conexina y sus conexones, que muestra los dos hemicanales, está disponible aquí: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Connexon_and_connexin_structure.svg. Esto permite la comunicación entre los núcleos de las células de Schwann y los axones a través de una vía de difusión radial. [8] Como se señaló anteriormente, los canales también se forman entre las capas de mielina. [16]

Función

GJB1 funciona como una vía de difusión radial, permitiendo la comunicación y difusión de nutrientes, iones y pequeñas moléculas entre células y entre capas de mielina. [8] La proteína GJB1 se encuentra en varios órganos, incluidos el hígado , el riñón , el páncreas y el sistema nervioso . [6] [9] En circunstancias normales, esta proteína se encuentra en la membrana celular de las células de Schwann y los oligodendrocitos , células especializadas del sistema nervioso. [9] [17] Estas células generalmente encapsulan los nervios y están involucradas en el ensamblaje y la preservación de la mielina , que sirve para garantizar la transmisión confiable y rápida de las señales nerviosas. [9] [17] Por lo general, la proteína GJB1 forma canales entre las células, así como a través de la mielina hasta la célula de Schwann interna o el oligodendrocito, lo que permite un transporte y una comunicación efectivos. [9] [17]

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo X

Las mutaciones en el gen GJB1 pueden provocar una variedad de cambios en la proteína Connexin 32 o su expresión, en comparación con el gen de tipo salvaje. Las mutaciones patógenas en el gen afectan la señalización y el tráfico de pequeñas moléculas a través de las uniones gap, lo que da lugar a una enfermedad, en particular una neuropatía periférica hereditaria conocida como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, también conocida a menudo como CMT. A pesar del nombre, la CMT no afecta a los dientes; la palabra "diente" se refiere al nombre de uno de los médicos que fueron importantes para su descubrimiento. Debido a que GJB1 se encuentra en el cromosoma X, la enfermedad GJB1 es un tipo de CMT "ligada al cromosoma X". Ahora se han identificado múltiples CMT ligadas al cromosoma X, y la enfermedad GJB1 se conoce como CMT1X o CMTX1. [18] El proceso de la enfermedad implica la desmielinización de los nervios debido al impacto en las células de Schwann , lo que provoca tasas de transmisión retrasadas de la comunicación nerviosa en el sistema nervioso periférico, debido a irregularidades en la función normal de las células. Además, se ha observado un impacto en los axones. Si bien originalmente se creía que el impacto en los axones era secundario a la desmielinización, los hallazgos en ratones sugieren que la desaceleración de los axones puede ocurrir independientemente de la desmielinización y precederla en CMT1X, debido a una señalización alterada entre los axones y la glía, así como a alteraciones en el apoyo glial a los axones. [19]

A diferencia de muchos otros tipos de CMT, se sabe que CMT1X causa efectos en el sistema nervioso central ("SNC") así como en el sistema nervioso periférico. [13] Sin embargo, se cree que el hecho de que un individuo experimente o no efectos en el SNC puede depender de la mutación específica involucrada y de la forma y función más precisas de la proteína mutante en cuestión, ya que algunas proteínas GJB1 mutantes tienen mucha más funcionalidad que otras. [20]

Esta afección produce una serie de síntomas, los más comunes son debilidad muscular y problemas sensoriales en las extremidades externas. Como resultado, pueden producirse atrofia muscular y lesiones de tejidos blandos debido al retraso en la transmisión nerviosa. En los varones, debido a la hemicigosidad del cromosoma X, los síntomas y problemas relacionados con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X son más frecuentes. [8]

Se han identificado aproximadamente cuatrocientas mutaciones del gen GJB1 en personas con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X (CMTX). [17] La ​​CMTX se clasifica predominantemente con síntomas relacionados con debilidad muscular y problemas sensoriales, especialmente en las extremidades externas de las extremidades. [9] La CMTX es el segundo tipo más común de CMT (alrededor del 10% de todos los pacientes ) y se transmite como un rasgo dominante ligado al cromosoma X. [8] Se clasifica por la falta de transmisión de hombre a hombre del gen GJB1 mutado y las diferencias en la gravedad entre mujeres heterocigotas y hombres hemicigotos , siendo estos últimos los más afectados. [13]

La mayoría de las mutaciones del gen GJB1 cambian un solo aminoácido en la proteína de unión gap (conexina-32), aunque algunas pueden dar como resultado una proteína de tamaño irregular. [8] [13] [15] [17] Algunas de estas mutaciones también causan pérdida de audición en pacientes con CMTX. [17] Actualmente se desconoce cómo las mutaciones del gen GJB1 conducen a estas características específicas de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, sin embargo, se teoriza que la causa se debe a la desmielinización de las células nerviosas. [17] Como resultado, las tasas de transmisión de la comunicación nerviosa en el sistema nervioso periférico se retrasan, lo que a su vez causaría irregularidades en la función normal de las células de Schwann . [17]

Aunque se sabe que el CMTX afecta más comúnmente al sistema nervioso periférico, se han informado algunos casos en los que hay evidencia de desmielinización del sistema nervioso central . [6] [17] Estas anomalías, si bien no presentan ningún síntoma, se identificaron a través de estudios de imágenes e impulsos nerviosos , y se cree que también son causadas por mutaciones en el gen GJB1. [17]

Diagnóstico/pruebas

Históricamente, la CMTX solo podía diagnosticarse a través de los síntomas o la medición de la velocidad de los impulsos nerviosos. Con la creación de las pruebas genéticas , el 90% de los casos de CMTX ahora se diagnostican utilizando las mutaciones del gen GJB1 (Cx32). [13] El cribado genético de las familias también se ha vuelto común después del diagnóstico de CMTX en un paciente, para identificar a otros miembros de la familia que puedan estar sufriendo la enfermedad. Este cribado también es utilizado sistemáticamente por los investigadores para identificar nuevas mutaciones dentro del gen. [6] [14] [15]

Gestión

Actualmente, la CMTX es una enfermedad incurable, pero los pacientes son evaluados y tratados por los síntomas causados ​​por la enfermedad. El tratamiento se limita a terapia de rehabilitación, uso de dispositivos de asistencia como órtesis y, en algunos casos, tratamiento quirúrgico de deformidades esqueléticas y anomalías de tejidos blandos. [13] El tratamiento quirúrgico más comúnmente incluye osteotomías , cirugía de tejidos blandos (incluidas las transferencias de tendones ) y/o fusiones articulares. [13]

Asesoramiento genético

Debido a la naturaleza de la herencia de CMTX, los varones afectados transmitirán la mutación del gen GJB1 a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos varones, mientras que las mujeres portadoras tendrán un 50% de posibilidades de transmitir la mutación a cada uno de sus descendientes. [13] Con el desarrollo de las pruebas genéticas, es posible realizar pruebas tanto prenatales como preimplantacionales elegidas por el paciente, cuando se ha identificado su tipo de mutación. [13] Los resultados de las pruebas genéticas se pueden utilizar para prevenir la transmisión de esta enfermedad a su descendencia.

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000169562 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000047797 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Corcos IA, Lafrenière RG, Begy CR, Loch-Caruso R, Willard HF, Glover TW (junio de 1992). "Localización refinada del locus del gen humano conexina 32, GJB1, en Xq13.1". Genómica . 13 (2): 479–480. doi :10.1016/0888-7543(92)90278-Z. hdl : 2027.42/30018 . PMID  1319395.
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  10. ^ "Gen Entrez: proteína de unión gap GJB1, beta 1, 32 kDa".
  11. ^ Kleopa et al., ¿Cómo las mutaciones en GJB1 causan la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X?, supra.
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Lectura adicional

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  • Latour P, Fabreguette A, Ressot C, Blanquet-Grossard F, Antoine JC, Calvas P, et al. (1997). "Nuevas mutaciones en la forma ligada al cromosoma X de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth". Neurología europea . 37 (1): 38–42. doi :10.1159/000117403. PMID  9018031.
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  • Hattori N, Yamamoto M, Yoshihara T, Koike H, Nakagawa M, Yoshikawa H, et al. (enero de 2003). "Características desmielinizantes y axónicas de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth con mutaciones de proteínas relacionadas con la mielina (PMP22, MPZ y Cx32): un estudio clinicopatológico de 205 pacientes japoneses". Brain . 126 (Pt 1): 134–151. doi : 10.1093/brain/awg012 . PMID  12477701.
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  • Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth X tipo 1
  • Entradas de OMIM sobre la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth X tipo 1
  • Página del sitio de entrada interna al ribosoma (IRES) de la conexina-32 en Rfam
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