Complejo promotor de anafase
Complejo regulador del ciclo celular
El complejo promotor de la anafase (APC) es un gran complejo proteico que contiene entre 11 y 13 subunidades, entre ellas una subunidad RING (Apc11) y una cullina (Apc2). La actividad del APC requiere la asociación con subunidades activadoras (Cdc20 o Cdh1) que contribuyen a la unión del sustrato.

El complejo promotor de anafase (también llamado ciclosoma o APC/C ) es una ligasa de ubiquitina E3 que marca las proteínas del ciclo celular objetivo para su degradación por el proteasoma 26S. El APC/C es un gran complejo de 11 a 13 proteínas de subunidades , que incluyen una subunidad cullina ( Apc2 ) y RING ( Apc11 ) muy similar al SCF . Otras partes del APC/C tienen funciones desconocidas pero están altamente conservadas . [1]

Fue el descubrimiento de la APC/C (y SCF ) y su papel clave en la regulación del ciclo celular eucariota lo que estableció la importancia de la proteólisis mediada por ubiquitina en la biología celular. La ubiquitinación y la posterior degradación de proteínas por el proteasoma , que antes se consideraban un sistema exclusivamente involucrado en la eliminación de proteínas dañadas de la célula, ahora se perciben como un mecanismo regulador universal para la transducción de señales cuya importancia se acerca a la de la fosforilación de proteínas .

En 2014, se realizó un mapeo tridimensional del APC/C con una resolución de menos de un nanómetro , lo que también permitió descubrir su estructura secundaria. Este hallazgo podría mejorar la comprensión del cáncer y revelar nuevos sitios de unión para futuros medicamentos contra el cáncer. [2] [3]

Función

La actividad de M–Cdk promueve los eventos de la mitosis temprana, lo que resulta en la alineación en metafase de las cromátidas hermanas en el huso. La actividad de M–Cdk también promueve la activación de APCCdc20, que desencadena la anafase y la salida mitótica al estimular la destrucción de proteínas reguladoras, como la securina y las ciclinas, que gobiernan estos eventos. Al promover la destrucción de ciclinas y, por lo tanto, la inactivación de Cdk, APCCdc20 también desencadena la activación de APCCdh1, asegurando así la actividad continua de APC en G 1 .

La función principal de la APC/C es desencadenar la transición de la metafase a la anafase mediante el marcado de proteínas específicas para su degradación. Los tres objetivos principales de la degradación por la APC/C son la securina y las ciclinas S y M. La securina libera separasa , una proteasa, cuando se degrada. La separasa luego desencadena la escisión de la cohesina , el complejo proteico que une las cromátidas hermanas . Durante la metafase , las cromátidas hermanas están unidas por complejos de cohesina intactos. Cuando la securina sufre ubiquitinación por la APC/C y libera separasa, que degrada la cohesina, las cromátidas hermanas quedan libres para moverse a polos opuestos para la anafase. La APC/C también se dirige a las ciclinas mitóticas para su degradación, lo que resulta en la inactivación de los complejos M-CDK ( quinasa dependiente de ciclina mitótica ), lo que promueve la salida de la mitosis y la citocinesis . [1]

A diferencia del SCF, las subunidades activadoras controlan la APC/C. Cdc20 y Cdh1 son los dos activadores de particular importancia para el ciclo celular. Estas proteínas dirigen la APC/C a conjuntos específicos de sustratos en diferentes momentos del ciclo celular, impulsándolo así hacia adelante. La APC/C también desempeña un papel integral en el mantenimiento del metabolismo de la cromatina, particularmente en G 1 y G 0 , y desempeña un papel clave en la fosforilación de H3 a través de la destrucción de la quinasa Aurora A . [4]

Los sustratos críticos del APC/C parecen ser la securina y las ciclinas de tipo B. Esto se conserva entre los mamíferos y la levadura. De hecho, la levadura es viable en ausencia del APC/C si se elimina el requisito de apuntar a estos dos sustratos. [5]

Subunidades

No existe una gran cantidad de investigaciones exhaustivas sobre las subunidades APC/C, que sirven principalmente como adaptadores. Los estudios de las subunidades APC se llevan a cabo principalmente en levaduras, y los estudios muestran que la mayoría de las subunidades APC de levaduras también están presentes en vertebrados, lo que sugiere una conservación en eucariotas. Se han encontrado once subunidades centrales de APC en vertebrados frente a trece en levaduras. [1] Las subunidades activadoras se unen a APC en distintas etapas del ciclo celular para controlar su actividad de ubiquitinación, a menudo dirigiendo a APC a sustratos objetivo destinados a la ubiquitinación. Se propone que la especificidad de las ligasas APC se controle mediante la incorporación de factores de especificidad en el complejo de la ligasa, en lugar de la fosforilación del sustrato. es decir: La subunidad CDC20 permite que APC degrade sustratos como inhibidores de la anafase (Pdsp1) al comienzo de la anafase; por otro lado, cuando CDC20 se sustituye por el factor de especificidad Hct1, APC degrada un conjunto diferente de sustratos, en particular ciclinas de mitosis en la anafase tardía. Los activadores CDC20 y Cdh1 son de particular importancia y son los más estudiados y conocidos de las subunidades APC/C.

El núcleo catalítico de APC/C está formado por la subunidad de cullina Apc2 y la subunidad del dominio H2 de RING Apc11. Estas dos subunidades catalizan la ubiquitinación de sustratos cuando el dominio C-terminal de Apc2 forma un complejo apretado con Apc11. RING/APc11 se une al conjugado E2-ubiquitina que cataliza la transferencia de ubiquitina a un sitio activo en E2. [1] Además de la funcionalidad catalítica, otras proteínas centrales de APC están compuestas por motivos de repetición múltiple con el propósito principal de proporcionar soporte de andamiaje molecular. Estos incluyen Apc1, la subunidad más grande que contiene 11 repeticiones en tándem de secuencias de 35 a 40 aminoácidos, y Apc2, que contiene tres repeticiones de cullina de aproximadamente 130 aminoácidos en total. [6] Los motivos principales en las subunidades de APC incluyen motivos tetratricopeptídicos (TPR) y repeticiones WD40 1. [1] Las regiones C-terminales de CDC20 y Cdh1 tienen un dominio WD40 que se sugiere que forma una plataforma de unión que se une a los sustratos de APC, contribuyendo así a la capacidad de las APC de dirigirse a estos sustratos, aunque se desconoce el mecanismo exacto a través del cual aumentan la actividad de APC. [7] También se sugiere que las variaciones en estos dominios WD40 dan como resultado una especificidad de sustrato variable, lo que se confirma con resultados recientes que sugieren que diferentes sustratos de APC pueden unirse directa y específicamente a Cdc20 y Cdh1/Hct1 En última instancia, las diferencias de especificidad son responsables del momento de la destrucción de varios objetivos de APC durante la mitosis. Con CDC20 dirigiéndose a unos pocos sustratos principales en la metafase y Cdh1 dirigiéndose a una gama más amplia de sustratos hacia la mitosis tardía y G1. [8]

En particular, las 4 subunidades de la levadura APC/C consisten casi en su totalidad en repeticiones múltiples del motivo de residuo tetratricopeptídico (TPR) de 34 aminoácidos. Estas subunidades TPR, Cdc16, [9] Cdc27, [10] Cdc23 y Apc5, proporcionan principalmente andamiaje y soporte para mediar otras interacciones proteína-proteína. Se ha demostrado que Cdc27 y Cdc23 respaldan la unión de Cdc20 y Cdh1, ya que las mutaciones en residuos clave de estas subunidades llevaron a una mayor disociación de los activadores. Se ha demostrado que Apc10/Doc1 promueve la unión del sustrato al mediar sus interacciones con Cdh1 y Cdc20. [11]

En particular, CDC20 (también conocido como p55CDC, Fizzy o Slp1) inactiva CDK1 a través de la ubiquitinación de ciclinas de tipo B. Esto da como resultado la activación de Cdh1 (también conocido como relacionado con Fizzy, Hct1, Ste9 o Srw1), que interactúa con APC durante la mitosis tardía y G1/G0. Cdh1 se inactiva a través de la fosforilación durante las fases S, G2 y M temprana. Durante estos puntos del ciclo, no puede ensamblarse. [12]

La evidencia muestra que APC3 y APC7 sirven para reclutar Cdh1 al complejo promotor de anafase. [13] Esto apoya aún más que Cdh1 es responsable de mantener la actividad de APC durante G1. Cdh1 no requiere que APC sea fosforilada para unirse, de hecho, la fosforilación de Cdh1 por Cdks evita que se una a APC de la fase S a la M. Con la destrucción de M-Cdk, la liberación de CDC20 de APC y la unión de Cdh1 ahora pueden ocurrir, permitiendo que la actividad de APC continúe durante la entrada a G1. [1] Mientras que Cdh1 reconoce ciclinas M y S, permitiendo su destrucción hasta que toda la célula se compromete a proceder a un nuevo ciclo, no reconoce ciclinas G1/S, y durante la fase G1/S, su actividad de ciclina puede aumentar sin obstáculos y fosforilarse y así inactivar Cdh1 y por lo tanto APC.

La subunidad Apc15 desempeña un papel importante en la activación de APC/C Cdc20 tras la biorientación de las cromátidas hermanas a través de la placa metafásica. Cuando los cinetocoros no están unidos a los husos, los complejos de puntos de control mitóticos (MCC) inhiben a APC. En ausencia de Apc15, los MCC y Cdc20 permanecen bloqueados en APC/C impidiendo su actividad una vez que se cumplen los requisitos de los puntos de control del huso. Apc15 media el recambio de Cdc20 y MCC para proporcionar información sobre el estado de unión de los cinetocoros. [14]

CDC27/APC3

Una de las subunidades que exhibe el motivo TPR, CDC27, ha sido identificada por interactuar con proteínas de punto de control mitótico como Mad2, p55CDC y BUBR1, lo que sugiere que puede estar involucrada en la sincronización de la fase M. [15] La evidencia muestra que CDC27 está involucrada en un complejo ternario con SMAD2/3 y Cdh1, que se crea en respuesta a la señalización de TGFβ. Debido a su interacción con Cdh1 en particular, tiene un papel potencial en la determinación de la afinidad entre APC y sus activadores Cdc20 y Cdh1. Un estudio sugiere que la fosforilación de Cdc27 inducida por TGF-β mejora la interacción entre cdc27 y Cdh1, que está directamente involucrada en la activación de APC. [16] CDC27 puede servir como un vehículo a través del cual la señalización de TGFβ puede activar APC. La hiperfosforilación de CDC27 inducida por TGFβ mostró una actividad elevada de APC.

CDC23, CDC16, CDC27

CDC23, otra subunidad de TPR, interactúa con SWM1 y se une a la caja D de CLB2. Basándose en ensayos híbridos in vivo y co-inmunoprecipitación in vitro, se sugiere que Cdc16p, Cdc23p y Cdc27p (análogos en Sacchyromyces cerevisiae) interactúan y forman un complejo macromolecular. Se sugiere que su tema común de TPR media estas interacciones. [17] En cuanto a Cdc27 y Cdc16 en drosophila, sus funciones se han probado a través de interferencia de ARN (RNAi). [18] Los resultados sugieren que pueden mediar la actividad de todo el complejo a través de diferentes mecanismos en diferentes sitios. En estudios posteriores en drosophila, Cdk16 y cdk23 parecen activarse a través de la fosforilación por la quinasa tipo Polo 1 (Plk1) y su contraparte de levadura de fisión, parece unirse particularmente a Cdc23. [19]

Se cree que el complejo está regulado por los activadores CDC20 y Cdh1 durante la mitosis. Su papel en la degradación de la ciclina B se demuestra mediante un análisis de mutantes de Saccharomyces cerevisiae defectuosos para la degradación de la ciclina B, que se encontró que tenían mutaciones en los genes CDC16 y CDC23. Los mutantes para CDC27, CDC23 y CDC 27 dieron como resultado un arresto del ciclo celular en la metafase. [20]

Reconocimiento de sustrato

Los sustratos de APC/C tienen secuencias de aminoácidos de reconocimiento que permiten que APC/C los identifique. La secuencia más común se conoce como caja de destrucción o caja D. APC/C reúne una enzima conjugadora de ubiquitina E2 y la caja D en lugar de ser un transportador covalente intermedio. [21] La caja D debe tener una versión de la siguiente secuencia de aminoácidos : RXXLXXXXN, donde R es arginina , X es cualquier aminoácido, L es leucina y N es asparagina . La caja Ken es otro motivo importante. Su secuencia debe parecerse a la que sigue: KENXXXN, donde K es lisina y E es glutamato . La última posición de aminoácido en la caja Ken es muy variable. Aunque se ha demostrado que las mutaciones en las secuencias inhiben la destrucción de las proteínas "in vivo", todavía hay mucho que aprender sobre cómo las proteínas son atacadas por APC/C. [1]

Una vez unidos a APC/C, Cdc20 y Cdh1 actúan como receptores de caja D y KEN para varios sustratos de APC. Kraft et al. han demostrado que las cajas D de los sustratos se unen directamente a la región de hélice de repetición WD40 altamente conservada en los activadores de APC. Es importante señalar que el área conservada de la hélice de Cdh1 es mucho mayor que la de Cdc20, lo que permite que Cdh1 tenga una especificidad de sustrato más amplia, en consonancia con el hecho de que APC/C Cdh1 también activa la destrucción mediada por APC de sustratos que contienen caja KEN. La caja D mejora aún más la degradación de proteínas, ya que los residuos de lisina en estrecha proximidad a la caja D sirven como objetivos de ubiquitinación. Se ha descubierto que un residuo de lisina inmediatamente C-terminal a la caja D puede funcionar como un aceptor de ubiquitina. [22]

Muchos sustratos de APC contienen tanto cajas D como KEN, y su ubiquitinación por APC/C Cdc20 o APC/C Cdh1 depende de ambas secuencias, aunque algunos sustratos contienen solo una caja D o una caja KEN, en una o varias copias. Tener dos secuencias de degradación distintas crea un alto nivel de especificidad de sustrato en APC/C, donde APC/C Cdc20 es más dependiente de la caja D y APC/C Cdh1 más dependiente de la caja KEN. Por ejemplo, APC/C Cdh1 es capaz de ubiquitinar sustratos que solo contienen la caja KEN, como Tome-1 y Sororin. [6]

Aunque Cdc20 y Cdh1 pueden servir como receptores de caja D y KEN, la baja afinidad de estas interacciones coactivador-sustrato sugiere que es poco probable que los coactivadores por sí solos sean suficientes para conferir una unión de sustrato de alta afinidad al APC/C Cdc20 y al APC/C Cdh1 . [6] En consecuencia, las subunidades centrales de APC/C, como Apc10, también contribuyen a la asociación del sustrato. En las construcciones de APC/C que carecen de la subunidad Apc10/Doc1, los sustratos como Clb2 no pueden asociarse con APC Δdoc1 –Cdh1, mientras que la adición de Doc1 purificado a la construcción APC Δdoc1 –Cdh1 restaura la capacidad de unión del sustrato. [11]

Transición de metafase a anafase

A medida que comienza la metafase, el punto de control del huso inhibe la APC/C hasta que todos los cinetocoros hermanos se unen a los polos opuestos del huso mitótico , un proceso conocido como biorientación cromosómica. Cuando todos los cinetocoros están correctamente unidos, el punto de control del huso se silencia y la APC/C puede activarse. Las M-Cdks fosforilan subunidades en la APC/C que promueven la unión a Cdc20. La securina y las ciclinas M (ciclina A y ciclina B) son entonces el objetivo de la APC/C Cdc20 para su degradación. Una vez degradada, se libera la separina, se degrada la cohesina y las cromátidas hermanas están preparadas para moverse a sus respectivos polos para la anafase. [1]

Es probable que, en las células animales, al menos parte de la activación de APC/C Cdc20 ocurra temprano en el ciclo celular (profase o prometafase) en función del momento de la degradación de sus sustratos. La ciclina A se degrada temprano en la mitosis, lo que apoya la teoría, pero la ciclina B y la securina no se degradan hasta la metafase. La base molecular de la demora es desconocida, pero se cree que involucra la clave para el momento correcto de la iniciación de la anafase. En las células animales, el sistema de puntos de control del huso contribuye a la demora si necesita corregir la biorientación de los cromosomas. Sin embargo, se desconoce cómo el sistema de puntos de control del huso inhibe la destrucción de ciclina B y securina mientras permite que se degrade la ciclina A. La demora también puede explicarse por interacciones desconocidas con reguladores, cambios de localización y fosforilación. [1]

Esto inicia un ciclo de retroalimentación negativa . Si bien la activación de APC/C Cdc20 requiere M-Cdk, el complejo también es responsable de romper la ciclina para desactivar M-CdK. Esto significa que APC/C Cdc20 promueve su propia desactivación. Es posible que esta retroalimentación negativa sea la columna vertebral de la actividad de Cdk controlada por las oscilaciones de la concentración de ciclinas M y S. [1]

De M a G1transición

Una vez completada la mitosis, es importante que las células (excepto las embrionarias) pasen por un período de crecimiento, conocido como fase G1 , para crecer y producir los factores necesarios para el siguiente ciclo celular. La entrada en otra ronda de mitosis se evita inhibiendo la actividad de Cdk. Aunque diferentes procesos son responsables de esta inhibición, uno importante es la activación de APC/C por Cdh1. Esta activación continua evita la acumulación de ciclina que desencadenaría otra ronda de mitosis y, en cambio, impulsa la salida de la mitosis. [1]

Al principio del ciclo celular, la Cdh1 es fosforilada por la M-Cdk, lo que evita que se una a la APC/C. A continuación, la APC/C queda libre para unirse a la Cdc20 y marcar el comienzo de la transición de la metafase a la anafase. A medida que la M-Cdk se degrada más adelante en la mitosis, la Cdc20 se libera y la Cdh1 puede unirse a la APC/C, manteniéndola activada durante la transición M/G 1. Una diferencia clave a tener en cuenta es que, mientras que la unión de la Cdc20 a la APC/C depende de la fosforilación de la APC/C por las Cdk mitóticas, la unión de la Cdh1 no lo es. Por lo tanto, a medida que la APC Cdc20 se inactiva durante la metafase debido a la desfosforilación resultante de las Cdk mitóticas inactivas, la Cdh1 puede unirse inmediatamente a la APC/C, ocupando el lugar de la Cdc20. La Cdc20 también es un objetivo de la APC/C Cdh1 , lo que garantiza que la APC/C Cdc20 se apague. APC/C Cdh1 continúa trabajando en G 1 para marcar las ciclinas S y M para su destrucción. Sin embargo, las ciclinas G 1 /S no son sustratos de APC/C Cdh1 y, por lo tanto, se acumulan durante esta fase y fosforilan Cdh1. A fines de G 1 , se han acumulado suficientes ciclinas G 1 /S y fosforilan Cdh1 para inactivar APC/C hasta la siguiente metafase. [1]

Una vez en G 1 , APC Cdh1 es responsable de la degradación de varias proteínas que promueven la progresión adecuada del ciclo celular. La geminina es una proteína que se une a Cdt1, lo que evita su unión al complejo de reconocimiento de origen (ORC). APC Cdh1 se dirige a la geminina para la ubiquitinación en G 1 , manteniendo sus niveles bajos. Esto permite que Cdt1 lleve a cabo su función durante el ensamblaje previo al RC. Cuando APC Cdh1 se vuelve inactiva debido a la fosforilación de Cdh1 por las ciclinas G 1 /S, la actividad de la geminina aumenta nuevamente. Además, Dbf4 estimula la actividad de la proteína quinasa relacionada con el ciclo 7 de la división celular (Cdc7), que promueve la activación de los orígenes de replicación. Se cree que APCCdh1 se dirige a Dbf4 para su destrucción. Esto podría proporcionar una respuesta sobre cómo se activa Cdc7 al comienzo de un nuevo ciclo celular. Su actividad probablemente corresponde a la inactivación de APC/C Cdh1 por las ciclinas G/S. [1]

Reglamento adicional

La inactivación de APC/C Cdc20 durante las primeras etapas del ciclo celular se logra parcialmente mediante la proteína Emi1. Los experimentos iniciales han demostrado que la adición de Emi1 a los extractos de ciclo de Xenopus puede prevenir la destrucción de la ciclina A endógena, la ciclina B y la salida mitótica, lo que sugiere que Emi1 es capaz de contrarrestar la actividad de la APC. Además, el agotamiento de Emi1 en las células somáticas conduce a la falta de acumulación de ciclina B. La falta de Emi1 probablemente conduce a una falta de inhibición de la APC, lo que impide que la ciclina B se acumule. [23]

A partir de estas primeras observaciones, se ha confirmado que en G2 y la mitosis temprana, Emi1 se une e inhibe a Cdc20 al prevenir su asociación con sustratos de APC. Cdc20 aún puede fosforilarse y unirse a APC/C, pero Emi1 unido bloquea la interacción de Cdc20 con los objetivos de APC. [1] La asociación de Emi1 con Cdc20 permite la estabilización de varias ciclinas a lo largo de la fase S y G2, pero la eliminación de Emi1 es esencial para la progresión a través de la mitosis. Por lo tanto, en la profase tardía, Emi1 es fosforilada por la quinasa similar a Polo , Plk. Plk se activa durante la mitosis temprana por la actividad de Cdk1, y su fosforilación del sitio de unión βTrCP BTRC (gen) de Emi1 lo convierte en un objetivo para SCF, lo que lleva a su posterior destrucción en la prometafase. [24] La destrucción de Emi1 conduce a la activación de APC/CCdc20, lo que permite la destrucción de la ciclina A en la mitosis temprana. Los niveles de Emi1 comienzan a aumentar nuevamente en G, lo que ayuda a inhibir APC/C Cdh1 . [1]

La regulación de la actividad de APC/C Cdc20 hacia sustratos metafásicos como la securina y la ciclina B puede ser resultado de la localización intracelular. Se ha planteado la hipótesis de que las proteínas de punto de control del huso que inhiben a APC/C Cdc20 solo se asocian con un subconjunto de la población de Cdc20 localizada cerca del huso mitótico. De esta manera, la ciclina A puede degradarse mientras que la ciclina B y la securina se degradan solo una vez que las cromátidas hermanas han alcanzado la biorientación. [1]

Véase también

Referencias

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  23. ^ Reimann JD, Freed E, Hsu JY, Kramer ER, Peters JM, Jackson PK (junio de 2001). "Emi1 es un regulador mitótico que interactúa con Cdc20 e inhibe el complejo promotor de la anafase". Cell . 105 (5): 645–55. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00361-0 . PMID  11389834. S2CID  16366514.
  24. ^ Hansen DV, Loktev AV, Ban KH, Jackson PK (diciembre de 2004). "Plk1 regula la activación del complejo promotor de la anafase mediante la fosforilación y el desencadenamiento de la destrucción dependiente de SCFbetaTrCP del inhibidor de APC Emi1". Biología molecular de la célula . 15 (12): 5623–34. doi :10.1091/mbc.e04-07-0598. PMC 532041 . PMID  15469984. 

Lectura adicional

  • Visintin R, Prinz S, Amon A (octubre de 1997). "CDC20 y CDH1: una familia de activadores específicos de sustrato de la proteólisis dependiente de APC". Science . 278 (5337): 460–3. Bibcode :1997Sci...278..460V. doi :10.1126/science.278.5337.460. PMID  9334304.
  • Hsu JY, Reimann JD, Sørensen CS, Lukas J, Jackson PK (mayo de 2002). "La acumulación de hEmi1 dependiente de E2F regula la entrada en la fase S inhibiendo APC(Cdh1)". Nature Cell Biology . 4 (5): 358–66. doi :10.1038/ncb785. PMID  11988738. S2CID  25403043.
  • Zachariae W, Nasmyth K (agosto de 1999). "Cuyo fin es la destrucción: la división celular y el complejo promotor de la anafase". revisión. Genes & Development . 13 (16): 2039–58. doi : 10.1101/gad.13.16.2039 . PMID  10465783.
  • Harper JW, Burton JL, Solomon MJ (septiembre de 2002). "El complejo promotor de la anafase: ya no es sólo para la mitosis". revisión. Genes & Development . 16 (17): 2179–206. doi : 10.1101/gad.1013102 . PMID  12208841.
  • Lima M, Eloy NB, Pegoraro C, Sagit R, Rojas C, Bretz T, et al. (noviembre de 2010). "Evolución genómica y complejidad del complejo promotor de la anafase (APC) en plantas terrestres". BMC Plant Biology . 10 : 254. doi : 10.1186/1471-2229-10-254 . PMC  3095333 . PMID  21087491.
  • complejo promotor de anafase+ en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Estructuras de microscopía electrónica 3D del complejo promotor de la anafase en el Banco de Datos de Microscopía Electrónica (EMDB)
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