Ciclina B
Familia de proteínas
ciclina B1
Estructura de la ciclina B humana. [1]
Identificadores
SímboloCCNB1
Símbolos alternativosCCNB
Gen NCBI891
HGNC1579
OMI123836
Secuencia de referenciaNM_031966
Protección unificadaP14635
Otros datos
LugarCrónica 5 q12
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
ciclina B2
Identificadores
SímboloCCNB2
Gen NCBI9133
HGNC1580
OMI602755
Secuencia de referenciaNúmero de modelo_004701
Protección unificadaO95067
Otros datos
LugarCrónica 15 q21.3
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DominiosInterprofesional
ciclina B3
Identificadores
SímboloCCNB3
Gen NCBI85417
HGNC18709
OMI300456
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_033670
Protección unificadaQ8WWL7
Otros datos
LugarChr. X pág. 11
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La ciclina B es un miembro de la familia de las ciclinas . La ciclina B es una ciclina mitótica . La cantidad de ciclina B (que se une a Cdk1 ) y la actividad del complejo ciclina B-Cdk aumentan a lo largo del ciclo celular [2] hasta la mitosis, donde caen abruptamente debido a la degradación de la ciclina B (Cdk1 está constitutivamente presente). [3] El complejo de Cdk y ciclina B se denomina factor promotor de la maduración o factor promotor de la mitosis (MPF).

Expresión de ciclinas a través del ciclo celular .

Función

La ciclina B es necesaria para la progresión de las células dentro y fuera de la fase M del ciclo celular.

Al final de la fase S, la fosfatasa cdc25c desfosforila la tirosina 15 y esto activa el complejo ciclina B/CDK1. Tras la activación, el complejo se transporta al núcleo, donde sirve como desencadenante de la entrada en mitosis. [4] Sin embargo, si se detecta daño en el ADN, se activan proteínas alternativas, lo que da lugar a la fosforilación inhibidora de cdc25c y, por lo tanto, no se activa la ciclina B/CDK1. Para que la célula salga de la mitosis, es necesaria la degradación de la ciclina B. [5]

El complejo ciclina B/CDK1 también interactúa con una variedad de otras proteínas y vías clave que regulan el crecimiento celular y la progresión de la mitosis. La comunicación cruzada entre muchas de estas vías vincula los niveles de ciclina B indirectamente con la inducción de la apoptosis. El complejo ciclina B/CDK1 juega un papel crítico en la expresión de la señal de supervivencia survivina . La survivina es necesaria para la creación adecuada del huso mitótico que afecta fuertemente la viabilidad celular, por lo tanto, cuando los niveles de ciclina B se alteran, las células experimentan dificultad para polarizarse. [6] Una disminución en los niveles de survivina y el desorden mitótico asociado desencadena la apoptosis a través de la vía mediada por la caspasa 3.

Papel en el cáncer

La ciclina B desempeña un papel fundamental en muchos tipos de cáncer. La hiperplasia (crecimiento celular descontrolado) es una de las características del cáncer. Debido a que la ciclina B es necesaria para que las células entren en mitosis y, por lo tanto, es necesaria para la división celular, los niveles de ciclina B a menudo se desregulan en los tumores. [ cita requerida ] Cuando los niveles de ciclina B son elevados, las células pueden entrar en la fase M de forma prematura y se pierde el control estricto sobre la división celular, lo que es una condición favorable para el desarrollo del cáncer. Por otro lado, si los niveles de ciclina B se agotan, el complejo ciclina B/CDK1 no se puede formar, las células no pueden entrar en la fase M y la división celular se ralentiza. Se han diseñado algunas terapias contra el cáncer para prevenir la formación del complejo ciclina B/CDK1 en las células cancerosas para ralentizar o prevenir la división celular. La mayoría de estos métodos se han dirigido a la subunidad CDK1, pero existe un interés emergente en el campo de la oncología por dirigirse también a la ciclina B.

Como biomarcador

Los niveles de ciclina se pueden determinar fácilmente a través del análisis inmunohistológico de biopsias tumorales . El hecho de que la ciclina B a menudo esté desregulada en las células cancerosas hace que la ciclina B sea un biomarcador atractivo . Se han realizado muchos estudios para examinar los niveles de ciclina en tumores, y se ha demostrado que los niveles de ciclina B son un fuerte indicador de pronóstico en muchos tipos de cáncer. [7] Generalmente, los niveles elevados de ciclina B son indicativos de cánceres más agresivos y un mal pronóstico. Los niveles de ciclina B evaluados inmunohistológicamente podrían determinar si las mujeres con cáncer de mama en estadio 1, ganglio negativo, receptor hormonal positivo tenían probabilidades de beneficiarse de la terapia adyuvante. [8] En general, las mujeres con este cáncer tienen un pronóstico muy bueno, con una mortalidad en 10 años de solo el 5%. Por lo tanto, es raro que los oncólogos recomienden quimioterapia adyuvante en estos casos. Sin embargo, en un pequeño subconjunto de pacientes este tipo de cáncer es inesperadamente agresivo. Estos raros pacientes pueden identificarse a través de sus niveles elevados de ciclina B. Además, los niveles elevados de ciclina B también indican un mal pronóstico y metástasis en los ganglios linfáticos en los cánceres gástricos . [9] Sin embargo, no todos los cánceres que sobreexpresan ciclina B son más agresivos. Un estudio de 2009 encontró que la sobreexpresión de ciclina B en el cáncer de ovario indica que es poco probable que el cáncer sea maligno, mientras que los cánceres de ovario más agresivos de origen de células epiteliales no muestran niveles elevados de ciclina B. [10]

Ciclina B y p53

Existe una fuerte comunicación cruzada entre las vías que regulan la ciclina B y el gen supresor tumoral p53 . En general, los niveles de p53 y ciclina B están correlacionados negativamente. Cuando la acumulación de p53 desencadena la detención del ciclo celular, aumentan los niveles de las proteínas p21 y WAF1 , lo que impide la activación del complejo ciclinaB/CDK1 y, por lo tanto, la progresión a través del ciclo celular. [11] También se ha observado que la disminución de los niveles de ciclina B en las células aumenta los niveles de p53 funcional. [12] Por lo tanto, los ARNi para ciclina B pueden ser un tratamiento eficaz contra los cánceres en los que la función de p53 está inhibida pero el gen no ha sido eliminado. En tales casos, la reducción de los niveles de ciclina B restaura la función supresora tumoral de p53 y también evita que las células cancerosas se dividan como consecuencia de la baja concentración de ciclina B.

Véase también

Referencias

  1. ^ PDB : 2B9R ​; Petri, ET; Errico, A.; Escobedo, L.; Hunt, T. y Basavappa, R. (2007). "La estructura cristalina de la ciclina B humana". Ciclo celular . 6 (11): 1342–9. doi : 10.4161/cc.6.11.4297 . PMID  17495533.
  2. ^ Ito M (agosto de 2000). "Factores que controlan la expresión de ciclina B" (PDF) . Plant Mol. Biol . 43 (5–6): 677–90. doi :10.1023/A:1006336005587. PMID  11089869. S2CID  19593310.[ enlace muerto permanente ]
  3. ^ Hershko A (septiembre de 1999). "Mecanismos y regulación de la degradación de la ciclina B". Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci . 354 (1389): 1571–5, discusión 1575–6. doi :10.1098/rstb.1999.0500. PMC 1692665. PMID  10582242 . 
  4. ^ Ford HL, Pardee AB (1999). "El cáncer y el ciclo celular". J. Cell. Biochem . Suppl 32-33 (S32): 166–72. doi :10.1002/(SICI)1097-4644(1999)75:32+<166::AID-JCB20>3.0.CO;2-J. PMID  10629116. S2CID  30299363.
  5. ^ Zhou XY, Wang X, Hu B, Guan J, Iliakis G, Wang Y (marzo de 2002). "Una respuesta de punto de control de fase S independiente de ATM involucra la vía CHK1". Cancer Res . 62 (6): 1598–603. PMID  11912127.
  6. ^ O'Connor DS, Wall NR, Porter AC, Altieri DC (julio de 2002). "Un punto de control de supervivencia p34(cdc2) en el cáncer". Cancer Cell . 2 (1): 43–54. doi : 10.1016/S1535-6108(02)00084-3 . PMID  12150824.
  7. ^ Agarwal R, Gonzalez-Angulo AM, Myhre S, Carey M, Lee JS, Overgaard J, Alsner J, Stemke-Hale K, Lluch A, Neve RM, Kuo WL, Sorlie T, Sahin A, Valero V, Keyomarsi K, Gray JW, Borresen-Dale AL, Mills GB, Hennessy BT (junio de 2009). "El análisis integrativo de los niveles de proteína ciclina identifica a la ciclina b1 como clasificador y predictor de resultados en cáncer de mama". Clin. Cancer Res . 15 (11): 3654–62. doi :10.1158/1078-0432.CCR-08-3293. PMC 2887710. PMID  19470724 . 
  8. ^ Koliadi A, Nilsson C, Holmqvist M, Holmberg L, de La Torre M, Wärnberg F, Fjällskog ML (agosto de 2010). "La ciclina B es un marcador de proliferación inmunohistoquímica que puede predecir la muerte por cáncer de mama en el cáncer de mama de bajo riesgo sin afectación de los ganglios linfáticos". Acta Oncol . 49 (6): 816–20. doi : 10.3109/02841861003691937 . PMID  20307242. S2CID  24515902.
  9. ^ Begnami MD, Fregnani JH, Nonogaki S, Soares FA (agosto de 2010). "Evaluación de la expresión de proteínas del ciclo celular en el cáncer gástrico: expresión de ciclina B1 y su implicación pronóstica". Hum. Pathol . 41 (8): 1120–7. doi :10.1016/j.humpath.2010.01.007. PMID  20334896.
  10. ^ Zheng H, Hu W, Deavers MT, Shen DY, Fu S, Li YF, Kavanagh JJ (octubre de 2009). "La ciclina nuclear B1 se sobreexpresa en tumores ováricos de bajo potencial maligno, pero no en cáncer ovárico epitelial". Am. J. Obstet. Gynecol . 201 (4): 367.e1–6. doi :10.1016/j.ajog.2009.05.021. PMID  19608149.
  11. ^ Nigam N, Prasad S, George J, Shukla Y (abril de 2009). "El lupeol induce la detención de G2/M mediada por p53 y ciclina B y ataca la apoptosis a través de la activación de la caspasa en la piel de ratón". Biochem. Biophys. Res. Commun . 381 (2): 253–8. doi :10.1016/j.bbrc.2009.02.033. PMID  19232320.
  12. ^ Kreis NN, Sanhaji M, Krämer A, Sommer K, Rödel F, Strebhardt K, Yuan J (octubre de 2010). "Restauración del supresor tumoral p53 mediante la regulación negativa de la ciclina B1 en células cancerosas infectadas por el virus del papiloma humano 16/18". Oncogene . 29 (41): 5591–603. doi : 10.1038/onc.2010.290 . PMID  20661218.
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