Combretastatina
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| Nombres | |
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| Nombre IUPAC preferido 5-[(2 R )-2-Hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]-2-metoxifenol | |
| Otros nombres (R)-(−)-Combretastatina | |
| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) |
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| Química biológica |
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| Araña química |
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Identificador de centro de PubChem |
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| UNIVERSIDAD |
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Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Propiedades | |
| C18H22O6 | |
| Masa molar | 334,36 g/mol |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa). | |
La combretastatina es un dihidrostilbenoide que se encuentra en Combretum afrum .
Como clase
Las combretastatinas son una clase de fenoles naturales . En la corteza de C. afrum , conocida comúnmente como sauce sudafricano, se encuentran presentes distintas moléculas de combretastatina naturales . A pesar de tener un nombre similar, las combretastatinas no están relacionadas con las estatinas , una familia de fármacos que reducen el colesterol.
Combretastatinas naturales
Las moléculas que pertenecen a la familia de la combretastatina generalmente comparten tres características estructurales comunes: un anillo "A" trimetoxi, un anillo "B" que contiene sustituyentes a menudo en C3' y C4', y [a menudo] un puente de eteno entre los dos anillos que proporciona la rigidez estructural necesaria. [1] Las moléculas con dicho puente de eteno también son estilbenoides , las moléculas con un puente que no es de eteno son dihidroestilbenoides .
Las moléculas con sustituyentes amino e hidroxilo en C3' son muy activas, y las moléculas con sustituyentes hidroxilo o metoxilo en C4' también son citotóxicas. De los productos naturales conocidos en la actualidad, la combretastatina A-4 es la más potente en lo que respecta tanto a la capacidad de unión a la tubulina como a la citotoxicidad . La combretastatina A-1 también es un potente agente citotóxico. [2] Otra molécula es la combretastatina B-1 . [2]
Función biológica
En las plantas que lo producen
Se cree que ayuda a proteger la planta de plagas y parásitos. [3]
En tumores de mamíferos
Los miembros de la familia de la combretastatina poseen una capacidad variable para causar disrupción vascular en tumores . La combretastatina se une a la subunidad β de la tubulina en lo que se llama el sitio de la colchicina, en referencia al agente disruptor vascular previamente descubierto, la colchicina . La inhibición de la polimerización de la tubulina evita que las células cancerosas produzcan microtúbulos . Los microtúbulos son esenciales para la producción del citoesqueleto , el movimiento intercelular, el movimiento celular y la formación del huso mitótico utilizado en la segregación cromosómica y la división celular . La actividad anticancerígena de esta acción resulta de un cambio en la forma de las células endoteliales de la vasculatura . Las células endoteliales tratadas con combretastatina rápidamente adquieren forma de globo causando una variedad de efectos que resultan en necrosis del núcleo del tumor. El borde del tumor está sostenido por la vasculatura normal y permanece, en su mayor parte, inafectado. Como resultado, es probable que cualquier uso terapéutico involucre una combinación de medicamentos u opciones de tratamiento.
Síntesis química
Existen diversas vías posibles para obtener el esqueleto de combretastatina. Una síntesis relativamente sencilla es la siguiente:
- El 1-bromometil-3,4,5-trimetoxibenceno experimenta una reacción S N 2 con trifenilfosfina , que produce una sal de fosfonio .
- Este compuesto, a través de un intermedio de iluro , se acopla a un anillo B derivado de benzaldehído que posee los sustituyentes deseados utilizando una olefinación de Wittig .
- La reacción de Wittig produce cantidades variables de isómeros E y Z dependiendo principalmente de la polaridad del disolvente , la temperatura, los efectos de coordinación de los cationes metálicos y el efecto electrónico de los sustituyentes en la sal de trifenilfosfina o en el benzaldehído. En general, la cis-combretastatina posee una capacidad significativamente mejorada para inhibir la polimerización de la tubulina, así como la citotoxicidad .
Para generar directamente las formas cis se puede utilizar una reacción de condensación de Perkin . [4]
Estudios clínicos
La combretastatina A-4 , la combretastatina natural más potente conocida, su profármaco fosfato ( CA-4-P ) y otros análogos de CA-4 como la ombrabulina se están investigando actualmente en varios ensayos clínicos .
Referencias
- ^ Singh, Rohit; Kaur, Harneet (2009). "Avances en los enfoques sintéticos para la preparación de agentes anticancerígenos basados en combretastatina". Síntesis . 2009 (15): 2471–2491. doi :10.1055/s-0029-1216891.
- ^ ab Pettit, GR; Singh, SB; Niven, ML; Hamel, E.; Schmidt, JM (1987). "Aislamiento, estructura y síntesis de combretastatinas A-1 y B-1, nuevos inhibidores potentes del ensamblaje de microtúbulos, derivados de Combretum caffrum". Journal of Natural Products . 50 (1): 119–131. doi :10.1021/np50049a016. PMID 3598594.
- ^ "Quimioterapia colorida". The Economist . 11 de julio de 2015. ISSN 0013-0613 . Consultado el 19 de junio de 2016 .
- ^ Ma; et al. (2013). "Síntesis y evaluación biológica de derivados de combretastatina A-4 que contienen una fracción de éter carbónico 3'-O-sustituida como agentes antitumorales potenciales". Chemistry Central Journal . 7 (1): 179. doi : 10.1186/1752-153X-7-179 . PMC 3878987 . PMID 24304592.
