Quinasa dependiente de ciclina 7
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

CDK7
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasCDK7 , CAK1, CDKN7, HCAK, MO15, STK1, p39MO15, CAK, quinasa dependiente de ciclina 7, quinasa dependiente de ciclina 7
Identificaciones externasOMIM : 601955; MGI : 102956; HomoloGene : 1363; Tarjetas genéticas : CDK7; OMA :CDK7 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1022

12572

Conjunto

ENSG00000134058
ENSG00000277273

ENSMUSG00000069089

Protección unificada

P50613

Q03147

RefSeq (ARNm)

Número nuevo_009874

RefSeq (proteína)

NP_034004

Ubicación (UCSC)Crónicas 5:69.23 – 69.28 MbCrónica 13: 100,84 – 100,87 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
Ver/Editar humanoVer/Editar ratón

La quinasa dependiente de ciclina 7 , o proteína quinasa de división celular 7 , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen CDK7 . [5]

La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de las proteínas quinasas dependientes de ciclina (CDK). Los miembros de la familia CDK son muy similares a los productos genéticos de Saccharomyces cerevisiae cdc28 y Schizosaccharomyces pombe cdc2 , y se sabe que son importantes reguladores de la progresión del ciclo celular .

Esta proteína forma un complejo trimérico con la ciclina H y MAT1 , que funciona como una quinasa activadora de CDK (CAK). Es un componente esencial del factor de transcripción TFIIH , que participa en la iniciación de la transcripción y la reparación del ADN. Se cree que esta proteína sirve como un vínculo directo entre la regulación de la transcripción y el ciclo celular. [6]

Importancia clínica, por ejemplo, cáncer

Dado que la CDK7 está involucrada en dos importantes funciones de regulación, se espera que la regulación de la CDK7 pueda desempeñar un papel en las células cancerosas. Se encontró que las células de tumores de cáncer de mama tenían niveles elevados de CDK7 y ciclina H en comparación con las células mamarias normales. También se encontró que los niveles más altos se encontraron generalmente en el cáncer de mama ER-positivo. En conjunto, estos hallazgos indican que la terapia con CDK7 podría tener sentido para algunos pacientes con cáncer de mama. [7] Confirmando aún más estos hallazgos, investigaciones recientes indican que la inhibición de CDK7 puede ser una terapia eficaz para los cánceres de mama HER2-positivos, incluso superando la resistencia terapéutica. THZ1 se probó en células de cáncer de mama HER2-positivas y exhibió alta potencia para las células independientemente de su sensibilidad a los inhibidores de HER2. Este hallazgo se demostró in vivo, donde la inhibición de HER2 y CDK7 resultó en la regresión del tumor en modelos de xenoinjerto HER2+ terapéuticamente resistentes. [8]

Inhibidores

Se ha demostrado que el supresor del crecimiento p53 interactúa con la ciclina H tanto in vitro como in vivo. Se descubrió que la adición de p53 de tipo salvaje reducía en gran medida la actividad de CAK, lo que resultaba en una menor fosforilación de CDK2 y CTD por CDK7. El p53 mutante no pudo reducir la actividad de CDK7 y el p21 mutante no tuvo ningún efecto sobre la regulación negativa, lo que indica que p53 es responsable de la regulación negativa de CDK7. [9]

En 2017, CT7001, un inhibidor oral de CDK7, inició un ensayo clínico de fase 1. [10]

THZ1 es un inhibidor de CDK7 que forma selectivamente un enlace covalente con el complejo CDK7-cycH-MAT1. Esta selectividad se debe a la formación de un enlace en C312, que es exclusivo de CDK7 dentro de la familia CDK. CDK12 y CDK13 también podrían inhibirse utilizando THZ1 (pero en concentraciones más altas) porque tienen estructuras similares en la región que rodea a C312. [11] Se descubrió que el tratamiento con 250 nM de THZ1 era suficiente para inhibir la transcripción global y que las líneas celulares cancerosas eran sensibles a concentraciones mucho más bajas, lo que abre la posibilidad de realizar más investigaciones sobre la eficacia del uso de THZ1 como componente de la terapia contra el cáncer, como se describió anteriormente.

En el carcinoma de células renales (CCR), la expresión de CDK7 fue significativamente mayor en los tumores en etapa avanzada. Además, la supervivencia general fue significativamente más corta en los pacientes con mayor expresión de CDK7 en los tumores. Estos resultados sugieren que CDK7 puede ser un objetivo potencial para superar el CCR. [12]

Con base en los resultados del acoplamiento molecular, se examinaron los ligandos 3, 5, 14 y 16 entre 17 compuestos de benzosubereno fusionados con pirrolona como inhibidores potentes y específicos sin ninguna reactividad cruzada contra diferentes isoformas de CDK. El análisis de simulaciones de MD y estudios de MM-PBSA reveló los perfiles de energía de enlace de todos los complejos seleccionados. Los ligandos seleccionados tuvieron un mejor desempeño que el fármaco experimental candidato (roscovitina). Los ligandos 3 y 14 muestran especificidad para CDK7. Se espera que estos ligandos tengan un menor riesgo de efectos secundarios debido a su origen natural. [13]

En el carcinoma urotelial (CU), la expresión de CDK7 aumenta en los tejidos de cáncer de vejiga, especialmente en pacientes con quimiorresistencia. La supresión de la pluripotencia del cáncer relacionada con la inhibición de CDK7 es una posible estrategia terapéutica tanto para el CU quimiorresistente como para el quimioconservador. [14]

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa dependiente de ciclina 7 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000277273 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000134058, ENSG00000277273 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000069089 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Fisher RP, Morgan DO (agosto de 1994). "Una nueva ciclina se asocia con MO15/CDK7 para formar la quinasa activadora de CDK". Cell . 78 (4): 713–24. doi :10.1016/0092-8674(94)90535-5. PMID  8069918. S2CID  2996948.
  6. ^ "Gen Entrez: quinasa dependiente de ciclina CDK7 7 (homólogo de MO15, Xenopus laevis, quinasa activadora de CDK)".
  7. ^ Patel H, Abduljabbar R, Lai CF, Periyasamy M, Harrod A, Gemma C, et al. (diciembre de 2016). "La expresión de CDK7, ciclina H y MAT1 está elevada en el cáncer de mama y es pronóstica en el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo". Investigación clínica del cáncer . 22 (23): 5929–5938. doi :10.1158/1078-0432.CCR-15-1104. PMC 5293170. PMID  27301701 . 
  8. ^ Sun B, Mason S, Wilson RC, Hazard SE, Wang Y, Fang R, et al. (enero de 2020). "La inhibición de la quinasa transcripcional CDK7 supera la resistencia terapéutica en cánceres de mama HER2-positivos". Oncogene . 39 (1): 50–63. doi : 10.1038/s41388-019-0953-9 . PMC 6937212 . PMID  31462705. 
  9. ^ ab Schneider E, Montenarh M, Wagner P (noviembre de 1998). "Regulación de la actividad de la quinasa CAK por p53". Oncogene . 17 (21): 2733–41. doi :10.1038/sj.onc.1202504. PMID  9840937. S2CID  6281777.
  10. ^ ...primer paciente que recibió la dosis en un ensayo clínico de fase 1 de su inhibidor oral de CDK7: CT7001 2017
  11. ^ Kwiatkowski N, et al. (2014). "Regulación de la transcripción en el cáncer con un inhibidor covalente de CDK7". Nature . 511 (7511): 616–20. Bibcode :2014Natur.511..616K. doi :10.1038/nature13393. PMC 4244910 . PMID  25043025. 
  12. ^ Chow PM, Liu SH, Chang YW, Kuo KL, Lin WC, Huang KH (febrero de 2020). "El inhibidor covalente de CDK7 THZ1 mejora la citotoxicidad inducida por temsirolimus a través de la supresión de la autofagia en el carcinoma de células renales humanas". Cancer Letters . 471 : 27–37. doi :10.1016/j.canlet.2019.12.005. PMID  31812697. S2CID  208956241.
  13. ^ Singh R, Bhardwaj VK, Das P, Purohit R (noviembre de 2019). "Análogos naturales que inhiben las isoformas de proteínas quinasas dependientes de ciclina selectivas: una perspectiva computacional". Journal of Biomolecular Structure and Dynamics . 38 (17): 5126–5135. doi :10.1080/07391102.2019.1696709. PMID  3176087. S2CID  208276454.
  14. ^ Chow PM, Chang YW, Kuo KL, Lin WC, Liu SH, Huang KH (junio de 2021). "La inhibición de CDK7 por THZ1 suprime la pluripotencia del cáncer en el carcinoma urotelial quimiorresistente y quimiorresistente a través de la vía de señalización Hedgehog". Cancer Letters . 507 : 70–79. doi :10.1016/j.canlet.2021.03.012. ISSN  0304-3835. PMID  33741425. S2CID  232299392.
  15. ^ Lee DK, Duan HO, Chang C (marzo de 2000). "Del receptor de andrógenos al factor de transcripción general TFIIH. Identificación de la cinasa activadora de CDK (CAK) como un coactivador asociado al extremo NH(2) del receptor de andrógenos". The Journal of Biological Chemistry . 275 (13): 9308–13. doi : 10.1074/jbc.275.13.9308 . PMID  10734072.
  16. ^ abcd Yee A, Nichols MA, Wu L, Hall FL, Kobayashi R, Xiong Y (diciembre de 1995). "Clonación molecular de MAT1 humana asociada a CDK7, un factor de ensamblaje de la quinasa activadora de la quinasa dependiente de ciclina (CAK)". Cancer Research . 55 (24): 6058–62. PMID  8521393.
  17. ^ Mäkelä TP, Tassan JP, Nigg EA, Frutiger S, Hughes GJ, Weinberg RA (septiembre de 1994). "Una ciclina asociada con la quinasa activadora de CDK MO15". Nature . 371 (6494): 254–7. Bibcode :1994Natur.371..254M. doi :10.1038/371254a0. PMID  8078587. S2CID  4369898.
  18. ^ ab Garber ME, Mayall TP, Suess EM, Meisenhelder J, Thompson NE, Jones KA (septiembre de 2000). "La autofosforilación de CDK9 regula la unión de alta afinidad del complejo tat-P-TEFb del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 al ARN TAR". Biología molecular y celular . 20 (18): 6958–69. doi :10.1128/mcb.20.18.6958-6969.2000. PMC 88771 . PMID  10958691. 
  19. ^ ab Rossignol M, Kolb-Cheynel I, Egly JM (abril de 1997). "La especificidad del sustrato de la quinasa activadora de CDK (CAK) se altera tras la asociación con TFIIH". The EMBO Journal . 16 (7): 1628–37. doi :10.1093/emboj/16.7.1628. PMC 1169767 . PMID  9130708. 
  20. ^ Shiekhattar R, Mermelstein F, Fisher RP, Drapkin R, Dynlacht B, Wessling HC, et al. (marzo de 1995). "El complejo de quinasa activadora de CDK es un componente del factor de transcripción humano TFIIH". Nature . 374 (6519): 283–7. Bibcode :1995Natur.374..283S. doi :10.1038/374283a0. PMID  7533895. S2CID  4282418.
  21. ^ Talukder AH, Mishra SK, Mandal M, Balasenthil S, Mehta S, Sahin AA, et al. (marzo de 2003). "MTA1 interactúa con MAT1, un complejo de quinasa activadora de quinasa dependiente de ciclina, factor de dedo anular, y regula las funciones de transactivación del receptor de estrógeno". The Journal of Biological Chemistry . 278 (13): 11676–85. doi : 10.1074/jbc.M209570200 . PMID  12527756.
  22. ^ Ko LJ, Shieh SY, Chen X, Jayaraman L, Tamai K, Taya Y, et al. (diciembre de 1997). "p53 es fosforilado por la ciclina H de CDK7 de una manera dependiente de p36MAT1". Biología molecular y celular . 17 (12): 7220–9. doi :10.1128/mcb.17.12.7220. PMC 232579 . PMID  9372954. 
  23. ^ Giglia-Mari G, Coin F, Ranish JA, Hoogstraten D, Theil A, Wijgers N, et al. (julio de 2004). "Una nueva décima subunidad de TFIIH es responsable del síndrome de reparación del ADN tricotiodistrofia grupo A". Nature Genetics . 36 (7): 714–9. doi : 10.1038/ng1387 . PMID  15220921.

Lectura adicional

  • Jeang KT (1998). "Tat, quinasa asociada a Tat y transcripción". Revista de Ciencias Biomédicas . 5 (1): 24–7. doi :10.1007/BF02253352. PMID  9570510.
  • Yankulov K, Bentley D (junio de 1998). "Control transcripcional: cofactores Tat y elongación transcripcional". Current Biology . 8 (13): R447-9. Bibcode :1998CBio....8.R447Y. doi : 10.1016/S0960-9822(98)70289-1 . PMID  9651670. S2CID  15480646.
  • Shiekhattar R, Mermelstein F, Fisher RP, Drapkin R, Dynlacht B, Wessling HC, et al. (marzo de 1995). "El complejo de quinasa activadora de CDK es un componente del factor de transcripción humano TFIIH". Nature . 374 (6519): 283–7. Bibcode :1995Natur.374..283S. doi :10.1038/374283a0. PMID  7533895. S2CID  4282418.
  • Aprelikova O, Xiong Y, Liu ET (agosto de 1995). "Las familias p16 y p21 de inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) bloquean la fosforilación de las cinasas dependientes de ciclina por la cinasa activadora de CDK". The Journal of Biological Chemistry . 270 (31): 18195–7. doi : 10.1074/jbc.270.31.18195 . PMID  7629134.
  • Serizawa H, Mäkelä TP, Conaway JW, Conaway RC, Weinberg RA, Young RA (marzo de 1995). "Asociación de subunidades de la quinasa activadora de Cdk con el factor de transcripción TFIIH". Nature . 374 (6519): 280–2. Bibcode :1995Natur.374..280S. doi :10.1038/374280a0. PMID  7885450. S2CID  4321212.
  • Tassan JP, Schultz SJ, Bartek J, Nigg EA (octubre de 1994). "Análisis del ciclo celular de la actividad, localización subcelular y composición de subunidades de la CAK humana (quinasa activadora de CDK)". The Journal of Cell Biology . 127 (2): 467–78. doi :10.1083/jcb.127.2.467. PMC  2120215 . PMID  7929589.
  • Darbon JM, Devault A, Taviaux S, Fesquet D, Martinez AM, Galas S, et al. (noviembre de 1994). "Clonación, expresión y localización subcelular del homólogo humano de la subunidad catalítica p40MO15 de la quinasa activadora de cdk". Oncogene . 9 (11): 3127–38. PMID  7936635.
  • Williams RT, Wu L, Carbonaro-Hall DA, Hall FL (octubre de 1994). "Identificación, ensayo y purificación de una proteína quinasa treonina-161 activadora de Cdc2 a partir de células humanas". Archivos de bioquímica y biofísica . 314 (1): 99–106. doi :10.1006/abbi.1994.1416. PMID  7944411.
  • Mäkelä TP, Tassan JP, Nigg EA, Frutiger S, Hughes GJ, Weinberg RA (septiembre de 1994). "Una ciclina asociada con la quinasa activadora de CDK MO15". Nature . 371 (6494): 254–7. Bibcode :1994Natur.371..254M. doi :10.1038/371254a0. PMID  8078587. S2CID  4369898.
  • Levedakou EN, He M, Baptist EW, Craven RJ, Cance WG, Welcsh PL, et al. (julio de 1994). "Dos nuevas quinasas de serina/treonina humanas con homologías con las quinasas MO15 y NIMA de Xenopus que regulan el ciclo celular: clonación y caracterización de su patrón de expresión". Oncogene . 9 (7): 1977–88. PMID  8208544.
  • Wu L, Yee A, Liu L, Carbonaro-Hall D, Venkatesan N, Tolo VT, Hall FL (julio de 1994). "Clonación molecular del gen humano CAK1 que codifica una quinasa activadora de quinasa dependiente de ciclina". Oncogene . 9 (7): 2089–96. PMID  8208556.
  • Yee A, Nichols MA, Wu L, Hall FL, Kobayashi R, Xiong Y (diciembre de 1995). "Clonación molecular de MAT1 humana asociada a CDK7, un factor de ensamblaje de la quinasa activadora de la quinasa dependiente de ciclina (CAK)". Cancer Research . 55 (24): 6058–62. PMID  8521393.
  • Blau J, Xiao H, McCracken S, O'Hare P, Greenblatt J, Bentley D (mayo de 1996). "Tres clases funcionales de dominio de activación transcripcional". Biología molecular y celular . 16 (5): 2044–55. doi :10.1128/MCB.16.5.2044. PMC  231191 . PMID  8628270.
  • Bartkova J, Zemanova M, Bartek J (junio de 1996). "Expresión de CDK7/CAK en células normales y tumorales de diversa histogénesis, posición en el ciclo celular y diferenciación". Revista Internacional del Cáncer . 66 (6): 732–7. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19960611)66:6<732::AID-IJC4>3.0.CO;2-0 . PMID  8647641. S2CID  7244269.
  • Reardon JT, Ge H, Gibbs E, Sancar A, Hurwitz J, Pan ZQ (junio de 1996). "Aislamiento y caracterización de dos complejos relacionados con el factor de transcripción humano IIH (TFIIH): ERCC2/CAK y TFIIH". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (13): 6482–7. Bibcode :1996PNAS...93.6482R. doi : 10.1073/pnas.93.13.6482 . PMC  39049 . PMID  8692841.
  • Drapkin R, Le Roy G, Cho H, Akoulitchev S, Reinberg D (junio de 1996). "La quinasa activadora de la quinasa dependiente de ciclina humana existe en tres complejos distintos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (13): 6488–93. Bibcode :1996PNAS...93.6488D. doi : 10.1073/pnas.93.13.6488 . PMC  39050 . PMID  8692842.
  • Zhou Q, Sharp PA (octubre de 1996). "Tat-SF1: cofactor para la estimulación de la elongación transcripcional por Tat del VIH-1". Science . 274 (5287): 605–10. Bibcode :1996Sci...274..605Z. doi :10.1126/science.274.5287.605. PMID  8849451. S2CID  13266489.
  • Parada CA, Roeder RG (noviembre de 1996). "Procesividad mejorada de la ARN polimerasa II desencadenada por la fosforilación inducida por Tat de su dominio carboxiterminal". Nature . 384 (6607): 375–8. Bibcode :1996Natur.384..375P. doi :10.1038/384375a0. PMID  8934526. S2CID  4278432.
  • García-Martínez LF, Ivanov D, Gaynor RB (marzo de 1997). "Asociación de Tat con complejos de preiniciación de transcripción purificados de VIH-1 y VIH-2". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(11): 6951–8. doi : 10.1074/jbc.272.11.6951 . PMID  9054383.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Quinasa_dependiente_de_ciclina_7&oldid=1215919841"