CD1

CD1 ( cluster of differentiation 1) es una familia de glicoproteínas expresadas en la superficie de varias células presentadoras de antígenos humanos . Las glicoproteínas CD1 están relacionadas estructuralmente con las moléculas MHC de clase I , sin embargo, a diferencia de las proteínas MHC de clase 1 , presentan lípidos , glicolípidos y pequeñas moléculas de antígenos, tanto de proteínas endógenas como patógenas, a las células T y activan una respuesta inmune. Tanto las células T αβ como las γδ reconocen las moléculas CD1. ^{[1] [2]}

El grupo de genes humanos CD1 se encuentra en el cromosoma 1. Los genes de la familia CD1 fueron clonados por primera vez en 1986 por Franco Calabi y C. Milstein, mientras que el primer antígeno lipídico conocido para CD1 fue descubierto en 1994, durante estudios de Mycobacterium tuberculosis . ^[3] El primer antígeno que se descubrió que podía unirse a CD1 y luego ser reconocido por TCR es el ácido micólico C80 . Aunque se desconoce su función precisa, el sistema CD1 de reconocimiento de antígeno lipídico por TCR ofrece la perspectiva de descubrir nuevos enfoques para la terapia y desarrollar agentes inmunomoduladores. ^{[4] [1] [5] [2]}

Las glicoproteínas CD1 se pueden clasificar principalmente en dos grupos de isoformas CD1 que difieren en su anclaje lipídico, así como en sus patrones de expresión de los genes CD1 (CD1d se expresa de forma constitutiva, mientras que los genes CD1 del grupo 1 son inducibles y regulados de forma coordinada por las células mieloides ). ^[6]

• CD1a, CD1b y CD1c ( moléculas CD1 del grupo 1 ) se expresan en células especializadas para la presentación de antígenos. ^[7]
  • CD1e también se considera una molécula CD1 del grupo 1, aunque no funciona en la presentación de antígenos, a diferencia de las otras isoformas. ^{[2] [3] [8]}
• CD1d (grupo 2 CD1) se expresa en una variedad más amplia de células.

CD1e es una forma intermedia, una proteína soluble de transferencia de lípidos que se expresa intracelularmente. No presenta antígenos lipídicos a las células T, sino que desempeña un papel en el procesamiento de antígenos lipídicos y su carga en otras moléculas CD1. ^{[9] [10] [3]}

Se ha demostrado que las moléculas CD1 del grupo 1 presentan antígenos lipídicos extraños, y específicamente una serie de componentes de la pared celular micobacteriana, a las células T específicas de CD1.

Los antígenos naturales del grupo 2 CD1 no están bien caracterizados, pero un glicolípido sintético, la alfa-galactosilceramida (α-GalCer), originalmente aislado de un compuesto encontrado en una esponja marina , tiene una fuerte actividad biológica.

Las moléculas CD1 del grupo 2 activan un grupo de células T, conocidas como células T asesinas naturales debido a su expresión de marcadores de superficie NK como CD161 . Las células T asesinas naturales (NKT) son activadas por antígenos presentados por CD1d y producen rápidamente citocinas Th1 y Th2, representadas típicamente por la producción de interferón-gamma e IL-4.

El ligando del grupo 2 (CD1d) α-GalCer se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase I para el tratamiento de cánceres no hematológicos avanzados.

Las proteínas CD1 constan de una cadena pesada con dominios α1, α2 y α3 y un dominio transmembrana que la ancla a la membrana celular. Al igual que las moléculas MHC, la cadena pesada CD1 se asocia con β2-microglobulina y su surco de unión consiste en dos α-hélices antiparalelas , colocadas sobre una plataforma de lámina β. La arquitectura de la hendidura de unión al antígeno de las proteínas CD1 consiste en bolsillos de unión A', C', F' y T' y portales accesorios C' y D'/E', que actúan para acomodar las cadenas de hidrocarburos alifáticos presentes en antígenos lipídicos, glucolípidos , fosfolípidos o lipopéptidos . Las hendiduras de unión al antígeno CD1 se definen por las ubicaciones de los portales nombrados donde sobresalen los antígenos. ^{[11] [9]}

La principal diferencia estructural entre las proteínas MHC y CD1 es que en las proteínas MHC, la región de contacto para el TCR muestra simetría lateral, mientras que las proteínas CD1 humanas muestran asimetría izquierda-derecha . Otra diferencia entre las proteínas MHC y CD1 es que la plataforma de presentación de antígenos de las moléculas CD1 es más pequeña que la ranura de presentación de antígenos de las moléculas MHC. ^[3]

Las células CD1 humanas pueden reconocer y unirse a una gran cantidad de lípidos, desde lípidos monoacilados o lipopéptidos hasta lípidos tetraacilados. Sin embargo, no todos los ligandos lipídicos pueden considerarse antígenos para las células T. Los ácidos grasos libres ( esfingolípidos) , los fosfolípidos, los sulfolípidos , los lisofosfolípidos, las pequeñas moléculas anfipáticas y algunos aceites funcionan como antígenos naturales para las células T. ^{[1] [9]}

El 10% de todos los linfocitos T αβ en la sangre periférica humana son células T restringidas a CD1 , de las cuales, las más abundantes son las células T específicas para CD1c. Se han descrito tres modelos de reconocimiento de CD1 por TCR: modelo de “reconocimiento del grupo de cabeza”, modelo de “ausencia de interferencia” y modelo de “CD1 alterado”. El modelo de “reconocimiento del grupo de cabeza” se considera un modo clásico de reconocimiento del antígeno CD1, mientras que los otros dos son solo modelos de reconocimiento de antígeno CD1 “emergentes” que predicen que el TCR contacta con CD1 y no con lípidos. ^{[11] [5] [1] [9]}

• El modelo de “reconocimiento de grupos de cabeza”, también llamado modelo de “discriminación de grupos de cabeza”, se atribuye a CD1b y CD1d, y se refiere al hecho de que los TCR no solo reaccionan a antígenos peptídicos, sino que también pueden reconocer y unirse a la estructura de carbohidratos y otros grupos de cabeza no peptídicos de antígenos que son transportados por CD1. ^{[11] [5]}
• El modelo de “ausencia de interferencia” surgió como resultado de la identificación de autoantígenos presentados por CD1a derivados de tejido y la primera estructura CD1a-lípido-TCR, entre un TCR autorreactivo que se unía al CD1a sin entrar en contacto con el lípido que transportaba el CD1a. De acuerdo con la asimetría izquierda-derecha del CD1, el pequeño ligando lipídico hidrofóbico emerge del bolsillo de unión F' (el lado derecho de la hendidura de unión del CD1) y el TCR se une al bolsillo de unión A' (el lado izquierdo del CD1a). La sulfatida y la esfingomielina pueden considerarse antagonistas de las células autorreactivas al CD1, ya que tienen un gran grupo de cabeza polar y pueden bloquear el bolsillo de unión A' del CD1a. ^{[5] [11]}
• El modelo “CD1 alterado” se atribuye a CD1c. CD1c tiene un polo A', un techo F' y un portal G', que sirven como puntos de acceso a la hendidura de unión. Cuando se carga con ácidos grasos y lípidos, CD1c altera su superficie 3D para actuar como una superficie de reconocimiento de TCR. ^{[5] [11]}

Los antígenos CD1 se expresan en los timocitos corticales , pero no en las células T maduras. Esto a menudo sigue siendo cierto en las células neoplásicas de estas poblaciones, de modo que la presencia de antígenos CD1 se puede utilizar en la inmunohistoquímica diagnóstica para identificar algunos timomas y neoplasias malignas que surgen de los precursores de células T. CD1a, en particular, es un marcador específico para las células de Langerhans y, por lo tanto, también se puede utilizar en el diagnóstico de la histiocitosis de células de Langerhans . Otras afecciones que pueden mostrar positividad de CD1 incluyen la leucemia mieloide y algunos linfomas de células B. ^[12]

Los ratones carecen de las moléculas CD1 del grupo 1 y, en su lugar, tienen 2 copias de CD1d . Por ello, los ratones se han utilizado ampliamente para caracterizar el papel de las células NKT dependientes de CD1d en una variedad de modelos de enfermedades.

Recientemente se ha demostrado que las vacas carecen de las moléculas CD1 del grupo 2 y tienen un conjunto ampliado de moléculas CD1 del grupo 1. ^[13] Debido a esto y al hecho de que las vacas son un huésped natural de Mycobacterium bovis , un patógeno también en humanos, se espera que el estudio de las vacas proporcione conocimientos sobre el sistema de presentación de antígenos CD1 del grupo 1.

• Antígeno CD1+ en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Cuadro de antígenos CD de ratón
• Cuadro de antígenos CD humanos
• Atlas de proteínas humanas: información adicional
  • CD1a
  • CD1b
  • CD1c
  • CD1d
  • CD1e