Catecol-O-metiltransferasa

Clase de enzimas
COMUNICADO
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasCOMT , HEL-S-98n, catecol-O-metiltransferasa
Identificaciones externasOMIM : 116790; MGI : 88470; HomoloGene : 30982; Tarjetas genéticas : COMT; OMA :COMT - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1312

12846

Conjunto

ENSG00000093010

ENSMUSG00000000326

Protección unificada

P21964

O88587

RefSeq (ARNm)

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NM_007744

RefSeq (proteína)

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NP_001104533
NP_031770

Ubicación (UCSC)Crónicas 22: 19.94 – 19.97 MbCrónicas 16:18.23 – 18.25 Mb
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catecol- O -metiltransferasa
Identificadores
N.º CE2.1.1.6
N.º CAS9012-25-3
Bases de datos
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MetaCiclovía metabólica
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Ontología genéticaAmiGO / QuickGO
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Compañía Médica Protegidaartículos
PubMedartículos
Instituto Nacional de BiologíaProteínas
Degradación de la noradrenalina. La catecol- O -metiltransferasa se muestra en cuadros verdes. [5] [6]

La catecol- O -metiltransferasa ( COMT ; EC 2.1.1.6) es una de las diversas enzimas que degradan las catecolaminas (neurotransmisores como la dopamina , la epinefrina y la norepinefrina ), los catecolestrógenos y varios fármacos y sustancias que tienen una estructura de catecol . [7] En los seres humanos, la proteína catecol- O -metiltransferasa está codificada por el gen COMT . [8] Se producen dos isoformas de COMT: la forma corta soluble (S-COMT) y la forma larga unida a la membrana (MB-COMT). Como la regulación de las catecolaminas se ve afectada en varias afecciones médicas, varios fármacos farmacéuticos se dirigen a la COMT para alterar su actividad y, por lo tanto, la disponibilidad de catecolaminas. [9] La COMT fue descubierta por primera vez por el bioquímico Julius Axelrod en 1957. [10]

Función

La catecol- O -metiltransferasa participa en la inactivación de los neurotransmisores catecolamina ( dopamina , epinefrina y norepinefrina ). La enzima introduce un grupo metilo en la catecolamina, que es donado por la S-adenosil metionina (SAM). Cualquier compuesto que tenga una estructura de catecol, como los catecolestrógenos y los flavonoides que contienen catecol, son sustratos de la COMT.

La levodopa , un precursor de las catecolaminas, es un sustrato importante de la COMT. Los inhibidores de la COMT, como la entacapona , liberan la levodopa de la COMT y prolongan su acción. [11] La entacapona es un fármaco adyuvante muy utilizado en la terapia con levodopa. Cuando se administra con un inhibidor de la dopa descarboxilasa (carbidopa o benserazida), se libera de forma óptima la levodopa. Esta "triple terapia" se está convirtiendo en un estándar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson .

Las reacciones específicas catalizadas por la COMT incluyen:

En el cerebro, la degradación de dopamina dependiente de COMT es de particular importancia en regiones cerebrales con baja expresión del transportador de dopamina presináptico (DAT), como la corteza prefrontal [12] [13] [14] [15] (En la CPF, la dopamina también es eliminada por los transportadores de noradrenalina presinápticos (NET) y degradada por la monoaminooxidasa ). [16] Existe controversia sobre el predominio y la orientación de la COMT unida a la membrana en el SNC, [17] [18] [19] es decir, si este proceso de COMT está activo intracelularmente en las neuronas postsinápticas y la glía, o está orientado hacia afuera en la membrana, actuando extracelularmente sobre la dopamina sináptica y extrasináptica.

La COMT soluble también se puede encontrar extracelularmente, aunque la COMT extracelular juega un papel menos significativo en el SNC que en la periferia. [20] : 210  A pesar de su importancia en las neuronas, la COMT en realidad se expresa principalmente en el hígado. [20] : 135 

La genética en los humanos

La proteína COMT está codificada por el gen COMT . El gen está asociado con variantes alélicas. La más estudiada es Val 158 Met . [15] Otras son rs737865 y rs165599 que se han estudiado, por ejemplo, para la asociación con rasgos de personalidad , [21] respuesta a medicamentos antidepresivos , [22] y riesgo de psicosis asociado con la enfermedad de Alzheimer . [23] La COMT se ha estudiado como un gen potencial en la patogénesis de la esquizofrenia; sin embargo, los metanálisis no encuentran asociación entre el riesgo de esquizofrenia y una serie de polimorfismos, [24] incluido Val 158 Met. [25] [26] [27]

Val158Polimorfismo Met

Un polimorfismo funcional de un solo nucleótido (una variante normal común) del gen de la catecol- O -metiltransferasa da como resultado una mutación de valina a metionina en la posición 158 (Val 158 Met) rs4680 . [15] In vitro, la variante homocigótica Val metaboliza la dopamina a una velocidad hasta cuatro veces superior a la de su homóloga de metionina. [22] Sin embargo, in vivo la variante Met se sobreexpresa en el cerebro, [28] lo que da como resultado una disminución del 40% (en lugar de una disminución del 75%) en la actividad enzimática funcional. [29] Las menores tasas de catabolismo para el alelo Met dan como resultado niveles más altos de dopamina sináptica tras la liberación del neurotransmisor, lo que en última instancia aumenta la estimulación dopaminérgica de la neurona postsináptica. Dado el papel preferencial de la COMT en la degradación de la dopamina prefrontal, se cree que el polimorfismo Val 158 Met ejerce sus efectos sobre la cognición modulando la señalización de la dopamina en los lóbulos frontales .

Se ha demostrado que la variante genética afecta a las tareas cognitivas ampliamente relacionadas con la función ejecutiva , como el cambio de conjuntos, la inhibición de la respuesta, el pensamiento abstracto y la adquisición de reglas o la estructura de la tarea. [30] [31] [32]

También se han vinculado a la esquizofrenia efectos comparables sobre tareas cognitivas similares, los lóbulos frontales y el neurotransmisor dopamina . [33] [34] Se ha propuesto que una variante hereditaria de COMT es uno de los factores genéticos que pueden predisponer a alguien a desarrollar esquizofrenia más adelante en la vida. [35] Un estudio más reciente puso en duda la conexión propuesta entre este gen y cualquier supuesto efecto casual del cannabis en el desarrollo de la esquizofrenia. [36]

Se descubrió que un polimorfismo de un solo nucleótido no sinónimo rs4680 estaba asociado con el factor depresivo de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) y la eficiencia de la emoción en sujetos con esquizofrenia . [37] Se reconoce cada vez más que la variación alélica en el gen COMT también es relevante para el procesamiento emocional, ya que parece influir en la interacción entre las regiones prefrontal y límbica. La investigación realizada en la Sección de Neurobiología de la Psicosis , Instituto de Psiquiatría, King's College London ha demostrado un efecto de la COMT tanto en pacientes con trastorno bipolar como en sus familiares, [38] pero estos hallazgos no se han replicado hasta ahora.

El polimorfismo COMT Val 158 Met también tiene un efecto pleiotrópico en el procesamiento emocional. [38] [39] Además, se ha demostrado que el polimorfismo afecta las calificaciones de bienestar subjetivo . Cuando se midió a 621 mujeres con monitoreo de muestra de experiencia , que es similar a la evaluación del estado de ánimo como respuesta al pitido del reloj, la forma met/met confiere el doble de sensación mental subjetiva de bienestar a partir de una amplia variedad de eventos diarios. La capacidad de experimentar recompensa aumentó con el número de alelos Met. [40] Además, el efecto de un genotipo diferente fue mayor para los eventos que se sintieron como más agradables. El tamaño del efecto de la moderación genotípica fue bastante grande: los sujetos con el genotipo Val/Val generaron cantidades casi similares de bienestar subjetivo a partir de un "evento muy agradable" que los sujetos Met/Met lo hicieron a partir de un "evento un poco agradable". La variación genética con impacto funcional en el tono dopaminérgico cortical tiene una fuerte influencia en la experiencia de recompensa en el flujo de la vida diaria. [40] En un estudio, los participantes con el fenotipo met/met describieron un aumento del afecto positivo dos veces más alto en amplitud que los participantes con el fenotipo Val/Val después de eventos muy agradables o placenteros. [40]

Una revisión encontró que aquellos con Val/Val tendían a ser más extrovertidos, más buscadores de novedades y menos neuróticos que aquellos con el alelo Met/Met [41].

Disfunción de la articulación temporomandibular

La disfunción de la articulación temporomandibular (DTM) no parece ser un trastorno genético clásico, sin embargo se ha sugerido que las variaciones en el gen que codifica la COMT son responsables de la herencia de una predisposición a desarrollar DTM durante la vida. [42]

Nomenclatura

COMT es el nombre que se le da al gen que codifica esta enzima. La O en el nombre significa oxígeno , no orto .

Inhibidores de la COMT

Los inhibidores de la COMT incluyen entacapona , tolcapona , opicapona y nitecapona . Todos ellos, excepto la nitecapona, se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [43] El riesgo de toxicidad hepática y trastornos digestivos relacionados restringe el uso de tolcapona. [44]

Véase también

Imágenes adicionales

Referencias

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Lectura adicional

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  • Greenberg, Gary (7 de noviembre de 2018). “¿Qué pasaría si el efecto placebo no fuera un truco?”. New York Times Magazine .
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