Inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa
Medicamento
Metabolismo de la levodopa por la catecol- O -metiltransferasa (COMT) y la L-aminoácido aromático descarboxilasa (AADC). Los inhibidores de la COMT impiden la conversión de la levodopa en 3- O -metildopa.

Un inhibidor de la catecol- O -metiltransferasa ( inhibidor de la COMT ) es un fármaco que inhibe la enzima catecol- O -metiltransferasa . Esta enzima metila las catecolaminas como la dopamina , la noradrenalina y la epinefrina . También metila la levodopa . Los inhibidores de la COMT están indicados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en combinación con levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa de los L-aminoácidos aromáticos (p. ej., carbidopa o benserazida ). El beneficio terapéutico de utilizar un inhibidor de la COMT se basa en su capacidad para prevenir la metilación de la levodopa a 3- O -metildopa , aumentando así la biodisponibilidad de la levodopa. Los inhibidores de la COMT disminuyen significativamente el tiempo fuera de acción en personas con enfermedad de Parkinson que también toman carbidopa/levodopa . [1]

Lista de inhibidores de la COMT

La entacapona y la opicapona son inhibidores selectivos periféricos , incapaces de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), y por lo tanto no inhiben la COMT en el cerebro. La tolcapona también parece ser selectiva periféricamente. [2] Sin embargo, se ha descubierto que cruza la BHE al menos en cierto grado e inhibe significativamente la COMT en el cerebro también. [2] [3] [4] Sin embargo, la relevancia clínica de su inhibición de la COMT en el cerebro en la enfermedad de Parkinson es incierta. [3] En cambio, el fármaco parece ejercer la mayor parte de su eficacia clínica en esta afección a través de la inhibición de la COMT periférica y depende del uso concomitante de levodopa. [3]

El tolcapone se ha asociado con al menos tres casos fatales de insuficiencia hepática aguda y, por lo tanto, solo se prescribe en raras ocasiones. [5] Los pacientes que toman tolcapone deben ser controlados por si presentan insuficiencia hepática. El entacapona y el opicapona no se han asociado con hepatotoxicidad. [6] [7]

Efectos adversos

  • náuseas
  • hipotensión ortostática
  • sueños vívidos
  • confusión
  • alucinaciones
  • hepatotoxicidad (solo tolcapona)
  • diarrea
  • modorra
  • decoloración de la orina
  • discinesia

Investigación

Los inhibidores de la COMT de acción central como CERC-406 y CERC-425 que inhiben la COMT en el cerebro además de en la periferia estaban bajo investigación para el posible tratamiento de los síntomas de deterioro cognitivo residual en la enfermedad de Parkinson y de los trastornos depresivos . [8] [9] Sin embargo, mientras se realizaba la investigación preclínica , se interrumpió el desarrollo. [8] El tolcapone , que actúa centralmente además de periféricamente, ha mostrado efectos similares a los antidepresivos en modelos animales de depresión. [10] Sin embargo, estos efectos similares a los antidepresivos solo pueden ocurrir con el tratamiento combinado de tolcapone con levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa de L -aminoácidos aromáticos . [10] En animales, el tolcapone por sí solo no aumenta los niveles de dopamina en el cuerpo estriado , el núcleo accumbens o la corteza frontal , pero sí aumenta los niveles de L -DOPA en el cerebro cuando se combina con levodopa y benserazida . [11] Puede haber una activación compensatoria de la vía metabolizadora de la dopamina de la monoaminooxidasa con la inhibición de la COMT cerebral. [11]

Véase también

Referencias

  1. ^ "La entacapona mejora las fluctuaciones motoras en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa. Parkinson Study Group". Anales de neurología . 42 (5): 747–755. Noviembre de 1997. doi :10.1002/ana.410420511. ISSN  0364-5134. PMID  9392574. S2CID  975995.
  2. ^ ab Keating GM, Lyseng-Williamson KA (2005). "Tolcapone: una revisión de su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson". Fármacos del SNC . 19 (2): 165–184. doi :10.2165/00023210-200519020-00006. PMID  15697329. La eficacia del tolcapone como complemento de la levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson se ha atribuido principalmente a su capacidad para inhibir la actividad periférica; se cree que el tolcapone entra en el SNC solo en una medida mínima.[16] Sin embargo, los resultados [17] de un estudio en pacientes con enfermedad de Parkinson, así como los resultados de estudios en animales,[18-21] sugieren que el tolcapone también tiene actividad central.
  3. ^ abc Truong DD (2009). "Tolcapone: revisión de su farmacología y uso como terapia adjunta en pacientes con enfermedad de Parkinson". Clin Interv Aging . 4 : 109–13. doi : 10.2147/cia.s3787 . PMC 2685232 . PMID  19503773. El tolcapone es un inhibidor potente, selectivo y reversible de la COMT en la periferia.8 También ejerce inhibición de la COMT en el cerebro, pero la relevancia de este efecto para su eficacia en la EP es menos clara.9 [...] Aunque se ha demostrado que el tolcapone inhibe la COMT central, su eficacia clínica parece estar mediada principalmente a través de la inhibición de la COMT periférica y depende del uso concomitante de levodopa exógena.17 
  4. ^ Lang, Anthony E.; Connolly, Barbara S. (23 de abril de 2014). "Tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson: una revisión". JAMA . 311 (16): 1670–1683. doi :10.1001/jama.2014.3654. ISSN  0098-7484. PMID  24756517.
  5. ^ Olanow, C. Warren; Watkins, Paul B. (septiembre de 2007). "Tolcapone: una revisión de eficacia y seguridad". Neurofarmacología clínica . 30 (5): 287–294. doi :10.1097/wnf.0b013e318038d2b6. ISSN  0362-5664. PMID  17909307. S2CID  19148461.
  6. ^ Scott, Lesley J. (6 de agosto de 2016). "Opicapona: una revisión en la enfermedad de Parkinson". Drugs . 76 (13): 1293–1300. doi :10.1007/s40265-016-0623-y. ISSN  0012-6667. PMID  27498199. S2CID  5787752.
  7. ^ Watkins, P (2000). "Inhibidores de la COMT y toxicidad hepática". Neurology . 55 (11 Suppl 4): S51-2. PMID  11147510.
  8. ^ ab «Programa de investigación: inhibidores de la COMT (nombres alternativos: AVTX-406; CERC 425; CERC-406)». AdisInsight . 28 de enero de 2022 . Consultado el 10 de julio de 2024 .
  9. ^ "Suplemento del prospecto n.º 45" (PDF) . 11 de mayo de 2018 . Consultado el 10 de julio de 2024 . CERC-406 y CERC-425: deterioro cognitivo y motor residual. CERC-406 y CERC-425 son candidatos preclínicos de nuestra plataforma patentada de compuestos que inhiben la catecol-O-metiltransferasa, o COMT, dentro del cerebro, a la que nos referimos como nuestra plataforma COMTi. Creemos que pueden tener el potencial de desarrollarse para el tratamiento de los síntomas de deterioro cognitivo residual, como la enfermedad de Parkinson.
  10. ^ ab Finberg JP (abril de 2019). "Inhibidores de MAO-B y COMT: sus efectos en los niveles de dopamina cerebral y usos en la enfermedad de Parkinson". J Neural Transm (Viena) . 126 (4): 433–448. doi :10.1007/s00702-018-1952-7. PMID  30386930. De acuerdo con su capacidad para mejorar los niveles de catecolaminas del SNC, se ha demostrado que el tolcapone posee un efecto conductual similar al antidepresivo en un modelo de rata de estrés crónico con producción de un estado anhedónico producido por autoestimulación del área tegmental ventral (Moreau et al. 1994), pero otros, utilizando una prueba de estrés crónico estándar, encontraron que el efecto antidepresivo aparecía solo con una combinación de tratamiento con COMT-I, l-DOPA y AAADC-I (Mannisto et al. 1995). El tolcapona, y potencialmente otros COMTI activos sobre el SNC, podrían teóricamente ser útiles en el tratamiento de los síntomas depresivos y motores de la EP, pero es necesario realizar más trabajos de desarrollo para establecer este tratamiento conjunto.
  11. ^ ab Müller T, Kuhn W, Przuntek H (1993). "Terapia con inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) de actividad central: ¿es necesaria la adición de inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) para retardar el progreso de los trastornos neurodegenerativos?". J Neural Transm Gen Sect . 92 (2–3): 187–195. doi :10.1007/BF01244877. PMID  8369108.

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  1. ^ Govindasamy, Hunday; Magudeeswaran, Sivanandam; Poomani, Kumaradhas (11 de diciembre de 2020). "Identificación de un nuevo inhibidor flavonoide de la enzima catecol-O-metiltransferasa mediante cribado molecular, mecánica cuántica/mecánica molecular y simulaciones de dinámica molecular". Revista de estructura y dinámica biomolecular . 38 (18): 5307–5319. doi :10.1080/07391102.2019.1699446. ISSN  0739-1102. PMID  31779524. S2CID  208356889.
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