Canal iónico controlado por ligando
| Región transmembrana del canal iónico controlado por neurotransmisores | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Canal iónico controlado por ligando | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Miembro de Neur_chan | ||||||||
| Pfam | PF02932 | ||||||||
| Interprofesional | IPR006029 | ||||||||
| PROSITIO | PDOC00209 | ||||||||
| SCOP2 | 1cek / ALCANCE / SUPFAM | ||||||||
| Base de datos de datos termodinámica | 1.A.9 | ||||||||
| Superfamilia OPM | 14 | ||||||||
| Proteína OPM | 2bg9 | ||||||||
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- Receptor ligado a canales iónicos
- Iones
- Ligando (como la acetilcolina )
Los canales iónicos controlados por ligando ( LIC , LGIC ), también conocidos comúnmente como receptores ionotrópicos , son un grupo de proteínas de canales iónicos transmembrana que se abren para permitir que iones como Na + , K + , Ca2 + y/o Cl− pasen a través de la membrana en respuesta a la unión de un mensajero químico (es decir, un ligando ), como un neurotransmisor . [1] [2] [3]
Cuando una neurona presináptica se excita, libera un neurotransmisor desde vesículas hacia la hendidura sináptica . Luego, el neurotransmisor se une a los receptores ubicados en la neurona postsináptica . Si estos receptores son canales iónicos regulados por ligando, un cambio conformacional resultante abre los canales iónicos, lo que conduce a un flujo de iones a través de la membrana celular. Esto, a su vez, da como resultado una despolarización , para una respuesta del receptor excitadora, o una hiperpolarización , para una respuesta inhibidora.
Estas proteínas receptoras se componen típicamente de al menos dos dominios diferentes: un dominio transmembrana que incluye el poro iónico y un dominio extracelular que incluye la ubicación de unión del ligando (un sitio de unión alostérico ). Esta modularidad ha permitido un enfoque de "dividir y vencer" para encontrar la estructura de las proteínas (cristalizando cada dominio por separado). La función de dichos receptores ubicados en las sinapsis es convertir la señal química del neurotransmisor liberado presinápticamente de manera directa y muy rápida en una señal eléctrica postsináptica . Muchos LIC son modulados adicionalmente por ligandos alostéricos , por bloqueadores de canales , iones o el potencial de membrana . Los LIC se clasifican en tres superfamilias que carecen de relación evolutiva: receptores de bucle cis , receptores de glutamato ionotrópicos y canales regulados por ATP .
Receptores de bucle Cys
Los receptores de bucle cis reciben su nombre de un bucle característico formado por un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína en el dominio extracelular N-terminal. Forman parte de una familia más grande de canales iónicos controlados por ligando pentamérico que normalmente carecen de este enlace disulfuro, de ahí el nombre provisional de "receptores de bucle pro". [4] [5] Un sitio de unión en el dominio de unión al ligando N-terminal extracelular les confiere especificidad de receptor para (1) acetilcolina (AcCh), (2) serotonina, (3) glicina, (4) glutamato y (5) ácido γ-aminobutírico (GABA) en vertebrados. Los receptores se subdividen con respecto al tipo de ion que conducen (aniónico o catiónico) y además en familias definidas por el ligando endógeno. Por lo general son pentaméricos y cada subunidad contiene 4 hélices transmembrana que constituyen el dominio transmembrana y un dominio de unión a ligando, N terminal, extracelular, tipo sándwich de lámina beta. [6] Algunos también contienen un dominio intracelular como se muestra en la imagen.
El canal iónico controlado por ligando prototípico es el receptor nicotínico de acetilcolina . Consiste en un pentámero de subunidades proteicas (típicamente ααβγδ), con dos sitios de unión para la acetilcolina (uno en la interfaz de cada subunidad alfa). Cuando la acetilcolina se une, altera la configuración del receptor (tuerce las hélices T2 que mueven los residuos de leucina, que bloquean el poro, fuera de la vía del canal) y hace que la constricción en el poro de aproximadamente 3 angstroms se ensanche a aproximadamente 8 angstroms para que los iones puedan pasar a través. Este poro permite que los iones Na + fluyan a favor de su gradiente electroquímico hacia la célula. Con una cantidad suficiente de canales que se abren a la vez, el flujo entrante de cargas positivas transportadas por los iones Na + despolariza la membrana postsináptica lo suficiente como para iniciar un potencial de acción .
Se ha identificado un homólogo bacteriano de un LIC, que se plantea la hipótesis de que actúa, no obstante, como un quimiorreceptor. [4] Esta variante procariota de nAChR se conoce como receptor GLIC , en honor a la especie en la que se identificó; G loeobacter L igand-gated I on C hannel.
Estructura
Los receptores Cys-loop tienen elementos estructurales que están bien conservados, con un gran dominio extracelular (ECD) que alberga una hélice alfa y 10 cadenas beta. Después del ECD, cuatro segmentos transmembrana (TMS) están conectados por estructuras de bucle intracelulares y extracelulares. [7] Excepto el bucle TMS 3-4, sus longitudes son solo de 7 a 14 residuos. El bucle TMS 3-4 forma la parte más grande del dominio intracelular (ICD) y exhibe la región más variable entre todos estos receptores homólogos. El ICD está definido por el bucle TMS 3-4 junto con el bucle TMS 1-2 que precede al poro del canal iónico. [7] La cristalización ha revelado estructuras para algunos miembros de la familia, pero para permitir la cristalización, el bucle intracelular generalmente se reemplazó por un enlace corto presente en los receptores Cys-loop procariotas, por lo que sus estructuras son desconocidas. Sin embargo, este circuito intracelular parece funcionar en la desensibilización, la modulación de la fisiología del canal por sustancias farmacológicas y las modificaciones postraduccionales . Los motivos importantes para el tráfico están ahí, y el ICD interactúa con las proteínas de andamiaje que permiten la formación de sinapsis inhibidoras . [7]
Receptores catiónicos de bucle cis
| Tipo | Clase | Nombre de proteína recomendado por la IUPHAR [8] | Gene | Nombres anteriores |
|---|---|---|---|---|
| Serotonina (5-HT) | 5- HT3 | 5-HT3A 5-HT3B 5-HT3C 5-HT3D 5-HT3E | HTR3A HTR3B HTR3C HTR3D HTR3E | 5-HT3A 5 -HT3B 5 -HT3C 5 -HT3D 5 - HT3E |
| Acetilcolina nicotínica (nAChR) | alfa | α1 α2 α3 α4 α5 α6 α7 α9 α10 | CHRNA1 CHRNA2 CHRNA3 CHRNA4 CHRNA5 CHRNA6 CHRNA7 CHRNA9 CHRNA10 | ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS |
| beta | β1β2β3β4 | CRNB1 CRNB2 CRNB3 CRNB4 | CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D EFNL3, nAChRB2 | |
| gama | gamma | CRNG (Cronología) | Comisión de Derechos Humanos de Canadá | |
| delta | del | CRND-enfermedad | ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| épsilon | mi | CRNE | Achre, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| Canal iónico activado por zinc (ZAC) | ZAC | ZACN | ZAC1, L2m LICZ, LICZ1 |
Receptores aniónicos de bucle cis
| Tipo | Clase | Nombre de proteína recomendado por la IUPHAR [8] | Gene | Nombres anteriores |
|---|---|---|---|---|
| GABA -A | alfa | α1 α2 α3 α4 α5 α6 | GABRA1 GABRA2 GABRA3 GABRA4 GABRA5 GABRA6 | EJM, ECA4 |
| beta | β1β2β3 | GABRB1 GABRB2 GABRB3 | ECA5 | |
| gama | y1 y2 y3 | GABRG1 GABRG2 GABRG3 | CAE2, ECA2, GEFSP3 | |
| delta | del | GABRD | ||
| épsilon | mi | GABRE | ||
| pi | π | GABRP | ||
| teta | θ | GABRQ | ||
| ro | ρ1 ρ2 ρ3 | GABRR1 GABRR2 GABRR3 | GABA C [9] | |
| Glicina (GlyR) | alfa | α1α2α3α4 | GLRA1 GLRA2 GLRA3 GLRA4 | ELLO |
| beta | β | GLRB |
Receptores ionotrópicos de glutamato
Los receptores ionotrópicos de glutamato se unen al neurotransmisor glutamato . Forman tetrámeros, cada subunidad consta de un dominio amino terminal extracelular (ATD, que participa en el ensamblaje del tetrámero), un dominio de unión al ligando extracelular (LBD, que se une al glutamato) y un dominio transmembrana (TMD, que forma el canal iónico). El dominio transmembrana de cada subunidad contiene tres hélices transmembrana, así como una hélice de media membrana con un bucle reentrante. La estructura de la proteína comienza con el ATD en el extremo N, seguido de la primera mitad del LBD, que se interrumpe por las hélices 1, 2 y 3 del TMD antes de continuar con la mitad final del LBD y luego terminar con la hélice 4 del TMD en el extremo C. Esto significa que hay tres enlaces entre el TMD y los dominios extracelulares. Cada subunidad del tetrámero tiene un sitio de unión para el glutamato formado por las dos secciones del LBD que forman una forma similar a una concha de almeja. Para abrir el canal iónico sólo es necesario que dos de estos sitios en el tetrámero estén ocupados. El poro está formado principalmente por la semihélice 2 de una manera que se asemeja a un canal de potasio invertido .
| Tipo | Clase | Nombre de proteína recomendado por la IUPHAR [8] | Gene | Nombres anteriores |
|---|---|---|---|---|
| AMPA | GluA | GluA1 GluA2 GluA3 GluA4 | GRIA1 GRIA2 GRIA3 GRIA4 | GLU A1 , GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1 GLU A2 , GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2 GLU A3 , GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3 GLU A4 , GluR4, GluRD, GluR-D |
| Kainato | GluK | GluK1 GluK2 GluK3 GluK4 GluK5 | GRIK1 GRIK2 GRIK3 GRIK4 GRIK5 | GLU- K5 , GluR5, GluR-5, EAA3 GLU - K6 , GluR6, GluR-6, EAA4 GLU - K7 , GluR7, GluR-7, EAA5 GLU - K1 , KA1, KA-1, EAA1 GLU - K2 , KA2, KA-2, EAA2 |
| Asociación Nacional de Médicos de la Región Administrativa Especial (NMDA) | GluN | GluN1 NRL1A NRL1B | GRIN1 GRINL1A GRINL1B | GLU N1 , NMDA-R1, NR1, GluRξ1 |
| GluN2A GluN2B GluN2C GluN2D | GRIN2A GRIN2B GRIN2C GRIN2D | GLU N2A , NMDA-R2A, NR2A, GluRε1 GLU N2B , NMDA-R2B, NR2B, hNR3, GluRε2 GLU N2C , NMDA-R2C, NR2C, GluRε3 GLU N2D , NMDA-R2D, NR2D, GluRε4 | ||
| GluN3A GluN3B | GRIN3A GRIN3B | GLU N3A , NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1 GLU 3B , NMDA-R3B | ||
| 'Huérfano' | (gluD) | GluD1 GluD2 | Cuadrícula 1 Cuadrícula 2 | GluRδ1 GluRδ2 |
Receptor AMPA
El receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (también conocido como receptor AMPA o receptor quisqualato ) es un receptor transmembrana ionotrópico de tipo no NMDA para el glutamato que media la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central (SNC). Su nombre se deriva de su capacidad para ser activado por el análogo artificial del glutamato AMPA . El receptor fue denominado por primera vez "receptor quisqualato" por Watkins y colegas en honor a un agonista natural quisqualato y solo más tarde se le dio la etiqueta de "receptor AMPA" en honor al agonista selectivo desarrollado por Tage Honore y colegas en la Real Escuela Danesa de Farmacia en Copenhague. [10] Los AMPAR se encuentran en muchas partes del cerebro y son los receptores más comúnmente encontrados en el sistema nervioso . El tetrámero del receptor AMPA GluA2 (GluR2) fue el primer canal iónico del receptor de glutamato en cristalizarse . Los ligandos incluyen:
- Agonistas : Glutamato , AMPA , 5-fluorowillardiina , ácido domoico , ácido quiscuálico , etc.
- Antagonistas : CNQX , ácido quinurénico , NBQX , perampanel , piracetam , etc.
- Moduladores alostéricos positivos : Aniracetam , Ciclotiazida , CX-516 , CX-614 , etc.
- Moduladores alostéricos negativos : Etanol , Perampanel , Talampanel , GYKI-52,466 , etc.
Receptores NMDA
El receptor N-metil-D-aspartato ( receptor NMDA ), un tipo de receptor ionotrópico de glutamato , es un canal iónico regulado por ligando que se regula por la unión simultánea de glutamato y un coagonista (es decir, D-serina o glicina ). [11] Los estudios muestran que el receptor NMDA está involucrado en la regulación de la plasticidad sináptica y la memoria. [12] [13]
El nombre "receptor NMDA" se deriva del ligando N-metil-D-aspartato (NMDA), que actúa como un agonista selectivo en estos receptores. Cuando el receptor NMDA se activa mediante la unión de dos coagonistas, el canal de cationes se abre, lo que permite que Na + y Ca2 + fluyan hacia la célula, lo que a su vez aumenta el potencial eléctrico de la célula . Por lo tanto, el receptor NMDA es un receptor excitador. En potenciales de reposo , la unión de Mg2 + o Zn2 + en sus sitios de unión extracelulares en el receptor bloquea el flujo de iones a través del canal del receptor NMDA. "Sin embargo, cuando las neuronas se despolarizan, por ejemplo, por la activación intensa de los receptores AMPA postsinápticos colocalizados , el bloqueo dependiente del voltaje por Mg 2+ se alivia parcialmente, lo que permite la entrada de iones a través de los receptores NMDA activados. La entrada de Ca 2+ resultante puede desencadenar una variedad de cascadas de señalización intracelular, que en última instancia pueden cambiar la función neuronal a través de la activación de varias quinasas y fosfatasas". [14] Los ligandos incluyen:
- Coagonistas endógenos primarios : glutamato y D-serina o glicina.
- Otros agonistas : ácido aminociclopropanocarboxílico ; D-cicloserina ; L-aspartato; quinolinato , etc.
- Agonistas parciales: ácido N-metil-D-aspártico ( NMDA ); NRX-1074 ; 3,5-dibromo-L-fenilalanina, [15] etc.
- Antagonistas : ketamina , PCP , dextropropoxifeno , cetobemidona , tramadol , ácido quinurénico ( endógeno ), etc.
Canales regulados por ATP
Los canales regulados por ATP se abren en respuesta a la unión del nucleótido ATP . Forman trímeros con dos hélices transmembrana por subunidad y los extremos C y N en el lado intracelular.
| Tipo | Clase | Nombre de proteína recomendado por la IUPHAR [8] | Gene | Nombres anteriores |
|---|---|---|---|---|
| P2X | N / A | P2X1P2X2P2X3P2X4P2X5P2X6P2X7 | P2RX1 P2RX2 P2RX3 P2RX4 P2RX5 P2RX6 P2RX7 | P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7 |
Relevancia clínica
Es probable que los canales iónicos controlados por ligando sean el principal sitio en el que los agentes anestésicos y el etanol tienen sus efectos, aunque todavía se debe establecer evidencia inequívoca de esto. [16] [17] En particular, los receptores GABA y NMDA se ven afectados por agentes anestésicos en concentraciones similares a las utilizadas en la anestesia clínica. [18]
Al comprender el mecanismo y explorar el componente químico/biológico/físico que podría funcionar en esos receptores, cada vez se prueban más aplicaciones clínicas mediante experimentos preliminares o FDA . La memantina está aprobada por la USFDA y la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave , [19] y ahora ha recibido una recomendación limitada por el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención del Reino Unido para pacientes que no responden a otras opciones de tratamiento. [20] La agomelatina , es un tipo de fármaco que actúa sobre una vía dual melatoninérgica - serotoninérgica , que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la depresión ansiosa durante los ensayos clínicos, [21] [22] el estudio también sugiere la eficacia en el tratamiento de la depresión atípica y melancólica . [23]
Véase también
- Potencial de acción
- Canal iónico de detección de ácido
- Canal de potasio activado por calcio
- Canal iónico regulado por nucleótidos cíclicos
- Canal de calcio dependiente de voltaje
- Receptor (bioquímica)
- Receptor de trifosfato de inositol
- Receptor metabotrópico
- Receptor de rianodina
Referencias
- ^ "Familia de genes: canales iónicos regulados por ligando". Comité de nomenclatura genética de HUGO.
- ^ "canal controlado por ligando" en el Diccionario médico de Dorland
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A potenciales de membrana más negativos que aproximadamente −50 mV, el Mg 2+ en el líquido extracelular del cerebro prácticamente elimina el flujo de iones a través de los canales del receptor NMDA, incluso en presencia de glutamato. ... El receptor NMDA es único entre todos los receptores de neurotransmisores en el sentido de que su activación requiere la unión simultánea de dos agonistas diferentes. Además de la unión del glutamato en el sitio de unión del agonista convencional, la unión de la glicina parece ser necesaria para la activación del receptor. Debido a que ninguno de estos agonistas por sí solo puede abrir este canal iónico, el glutamato y la glicina se conocen como coagonistas del receptor NMDA. La importancia fisiológica del sitio de unión de la glicina no está clara porque se cree que la concentración extracelular normal de glicina es saturante. Sin embargo, evidencia reciente sugiere que la D-serina puede ser el agonista endógeno para este sitio.
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Enlaces externos
- Base de datos de canales iónicos controlados por ligandos del Instituto Europeo de Bioinformática . Disponibilidad verificada el 11 de abril de 2007.
- "Recomendaciones revisadas para la nomenclatura de los canales iónicos regulados por ligando". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- www.esf.edu
- www.genenames.org
- www.guidetopharmacology.org
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