Caliqueamicina
Caliqueamicina γ1
Fórmula estructural de la caliqueamicina γ1
Modelo de bolas y palos de la molécula de caliqueamicina γ1
Identificadores
  • 108212-75-5 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Araña química
  • 27330302 ☒norte
Identificador de centro de PubChem
  • 6438329
UNIVERSIDAD
  • 99ZHU54I1K ☒norte
  • InChI=1S/C55H74IN3O21S4/c1-12-57-30-24-73-35(22-34(30)68-6)78-48-43(63)40(26(3)75-53(48) 77-33-17-15-13-14-16-19-55(67)23-32(61)41(58-54(66)72-10)38(33)29(55)18-20- 82-84-81-11)59-80-36-21-31(60)50(28(5)74-36)83-51(65)37-25(2)39(56)46(49( 71-9)4 5(37)69-7)79-52-44(64)47(70-8)42(62)27(4)76-52/h13-14,18,26-28,30-31,33- 36,40,42-44,47-48,50,52-53,57,59-60,62-64,67H,12,20-24H2,1-11H3,(H,58,66)/b14- 13-,29-18+/t26-,27+,28-,30+,31+,33+,34+,35+,36+,40-,42+,43+,44-,47-, 48-,50-,52+,53+,55-/m1/s1 ☒norte
    Clave: HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N ☒norte
  • InChI=1/C55H74IN3O21S4/c1-12-57-30-24-73-35(22-34(30)68-6)78-48-43(63)40(26(3)75-53(48) 77-33-17-15-13-14-16-19-55(67)23-32(61)41(58-54(66)72-10)38(33)29(55)18-20- 82-84-81-11)59-80-36-21-31(60)50(28(5)74-36)83-51(65)37-25(2)39(56)46(49( 71-9)45 (37)69-7)79-52-44(64)47(70-8)42(62)27(4)76-52/h13-14,18,26-28,30-31,33-36 ,40,42-44,47-48,50,52-53,57,59-60,62-64,67H,12,20-24H2,1-11H3,(H,58,66)/b14-13 -,29-18+/t26-,27+,28-,30+,31+,33+,34+,35+,36+,40-,42+,43+,44-,47-,48 -,50-,52+,53+,55-/m1/s1
    Clave: HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHBW
  • CCN[C@H]1CO[C@H](C[C@@H]1OC)O[C@@H]2[C@H]([C@@H]([C@H](O[C@H]2O[C@H]3C#C/C=C\C#C[C@]\4(CC(=O)C(=C3/C4=C\CSSSC)NC(=O)OC)O)C)NO[C@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@H](O5)C)SC(=O)c6c(c(c(c(c6OC)OC)O[C@H]7[C@@H]([C@@H]([C@@H]([C@@H](O7)C)O)OC)O)I)C)O)O
Propiedades
C55H74IN3O21S4​​​​​​​​​​
Masa molar1 368,34  g· mol −1
Peligros
Etiquetado SGA :
GHS07: Signo de exclamaciónGHS08: Peligro para la salud
Peligro
H302 , H341 , H361 , H372
P201 , P202 , P260 , P264 , P270 , P281 , P301+P312 , P308+P313 , P314 , P330 , P405 , P501
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒norte verificar  ( ¿qué es   ?)controlarY☒norte
Compuesto químico

Las caliqueamicinas son una clase de antibióticos antitumorales enediínicos derivados de la bacteria Micromonospora echinospora , [1] siendo la caliqueamicina γ1 la más notable. [2] Se aisló originalmente a mediados de la década de 1980 del suelo calcáreo, o " pozos de caliche ", ubicado en Kerrville, Texas . La muestra fue recolectada por un científico que trabajaba para Lederle Labs . [3] Es extremadamente tóxica para todas las células y, en 2000, se desarrolló y comercializó un inmunoconjugado dirigido al antígeno CD33, la caliqueamicina N-acetil dimetil hidrazida, y se comercializó como terapia dirigida contra el cáncer de tumor no sólido leucemia mieloide aguda (LMA). [4] Un segundo anticuerpo monoclonal ligado a calicheamicina, inotuzumab ozogamicina (comercializado como Besponsa ), un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra CD22, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. el 17 de agosto de 2017, para su uso en el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B en recaída o refractaria . [5] La calicheamicina γ1 y la enediina relacionada esperamicina son dos de los agentes antitumorales más potentes conocidos. [6]

Mecanismo de toxicidad

Las caliqueamicinas se dirigen al ADN y provocan la escisión de la cadena. Las caliqueamicinas se unen al ADN en el surco menor , donde luego experimentan una reacción análoga a la ciclización de Bergman para generar una especie dirradical. Este dirradical, 1,4-didehidrobenceno , luego abstrae átomos de hidrógeno de la cadena principal de desoxirribosa (azúcar) del ADN, lo que finalmente conduce a la escisión de la cadena. [7] Crothers et al. (1999) demostraron que la especificidad de la unión de la caliqueamicina al surco menor del ADN se debe al grupo ariltetrasacárido de la molécula. [8] [9]

Biosíntesis

PKS iterativo
Esquema de la vía de glicosilación de la caliqueamicina

La vía metabólica central para la biosíntesis de esta molécula se asemeja a la de otros compuestos enediínicos caracterizados y se produce a través de una vía iterativa de la policétido sintasa (PKS). Esta PKS de tipo I carga acetil-CoA y luego agrega repetidamente un total de siete malonil-CoA. El dominio de la cetorreductasa (KR) y el dominio de la deshidratasa (DH) actúan sobre el policétido en crecimiento durante cada iteración para producir un polieno de 15 carbonos, que luego es procesado por enzimas accesorias para producir el supuesto núcleo enediínico de la caliqueamicina. [10] [11] [12] Se prevé que la maduración del núcleo del policétido se produzca por la acción de enzimas adicionales para proporcionar un intermediario similar a la caliqueamicinona como sustrato para la glicosilación posterior. [ cita requerida ]

La glicosilación de la caliqueamicinona requiere 4 glicosiltransferasas (CalG1-4) y una aciltransferasa (CalO4), cada una de las cuales reconoce un nucleótido de azúcar específico o un sustrato de ácido orselínico . Los estudios bioquímicos innovadores de CalG1-G4 realizados por Thorson y colaboradores revelaron que las reacciones catalizadas por estas glicosiltransferasas son altamente reversibles. [13] Este fue un cambio de paradigma en el contexto de la catálisis de las glicosiltransferasas y Thorson y colaboradores demostraron que se trataba de un fenómeno general que podía aprovecharse para la síntesis de nucleótidos de azúcar y la " glicoaleatorización ". [14] El mismo grupo también informó las estructuras de las cuatro glicosiltransferasas, lo que reveló un motivo de unión de caliqueamicina conservado que coordina la cadena principal de enediina a través de interacciones con residuos aromáticos. Se ha demostrado que el sitio catalítico de CalG1, CalG3 y CalG4 posee una díada catalítica altamente conservada de histidina y aspartato que promueve el ataque nucleofílico al grupo hidroxilo aceptor de los intermediarios de caliqueamicina. Cabe destacar que este motivo está ausente en CalG2, lo que sugiere un mecanismo catalítico diferente en esta enzima. [15]

Resistencia

La caliqueamicina muestra una toxicidad imparcial para las bacterias , hongos , virus y células y organismos eucariotas , lo que plantea preguntas sobre cómo la Micromonospora productora de caliqueamicina logra no envenenarse a sí misma. Una respuesta a esta pregunta fue presentada en 2003 cuando Thorson y sus colaboradores presentaron el primer ejemplo conocido de un mecanismo de resistencia de "auto-sacrificio" codificado por el gen calC del grupo de genes biosintéticos de caliqueamicina. [16] En este estudio, los científicos revelaron que la caliqueamicina escinde la proteína CalC de manera específica del sitio, destruyendo tanto la caliqueamicina como la proteína CalC, evitando así el daño al ADN. El mismo grupo continuó resolviendo la estructura de CalC y, más recientemente, en colaboración con científicos del Centro de Investigación e Innovación Farmacéutica (CPRI), descubrió homólogos estructurales o funcionales codificados por genes en el grupo de genes de caliqueamicina previamente enumerados como codificadores de función desconocida. [17] [18] En este último estudio, los autores sugieren que los homólogos de CalC pueden servir en una capacidad biosintética como las ciclasas de policétidos largamente buscadas, necesarias para plegar o ciclar los intermediarios tempranos en ruta a la caliqueamicina. [ cita requerida ]

Historia

Se ha propuesto que Alejandro Magno se envenenó al beber el agua del río Mavroneri (identificado con el mitológico río Estigia ), que se supone que estaba contaminado por este compuesto. Sin embargo, los toxicólogos creen que habría sido necesario un amplio conocimiento de la química biológica para cualquier aplicación de este veneno en la antigüedad. [19] [20]

Véase también

Referencias

  1. ^ Maiese, William M; Lechevalier, Mary P; Lechevalier, Hubert A; Korshalla, Joseph; Kuck, Nydia; Fantini, Amadeo; Wildey, Mary Jo; Thomas, John; Greenstein, Michael (abril de 1989). "Calicheamicinas, una nueva familia de antibióticos antitumorales: taxonomía, fermentación y propiedades biológicas". Journal of Antibiotics . 42 (4): 558–63. doi : 10.7164/antibiotics.42.558 . PMID  2722671.
  2. ^ Lee, May D.; Manning, Joann K.; Williams, David R.; Kuck, Nydia A.; Testa, Raymond T.; Borders, Donald B. (julio de 1989). "Calichemicinas, una nueva familia de antibióticos antitumorales. 3. Aislamiento, purificación y caracterización de las calichemicinas β1Br, γ1Br, α2I, α3I, β1I, γ1I y Δ1I". Journal of Antibiotics . 42 (7): 1070–87. doi : 10.7164/antibiotics.42.1070 . PMID  2753814.
  3. ^ Síntesis total y el proceso creativo: una entrevista con KC Nicolaou, Scripps Research Institute
  4. ^ GA Ellestad (2011). "Características estructurales y conformacionales relevantes para la actividad antitumoral de la calichemicina γ1I". Quiralidad . 23 (8): 660–671. doi :10.1002/chir.20990. PMID  21800378.
  5. ^ "Medicamentos recientemente aprobados para la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma no Hodgkin: cómo utilizarlos en la práctica". 11 de enero de 2018.
  6. ^ La caliqueamicina y la esperamicina son los dos agentes antitumorales más potentes conocidos por el hombre Archivado el 21 de septiembre de 2008 en Wayback Machine , Univ Of Georgia, Chem 4500
  7. ^ S. Walker; R. Landovitz; WD Ding; GA Ellestad; D. Kahne (1992). "Comportamiento de escisión de la caliqueamicina gamma 1 y la caliqueamicina T". Proc Natl Acad Sci USA . 89 (10): 4608–12. Bibcode :1992PNAS...89.4608W. doi : 10.1073/pnas.89.10.4608 . PMC 49132 . PMID  1584797. 
  8. ^ Simkhada D, Oh TJ, Kim EM, Yoo JC, Sohng JK (enero de 2009). "Clonación y caracterización de CalS7 de Micromonospora echinospora sp. calichensis como una nucleotidiltransferasa de glucosa-1-fosfato". Biotechnol. Lett . 31 (1): 147–53. doi :10.1007/s10529-008-9844-9. PMID  18807197. S2CID  2115227.
  9. ^ Zhang C, Bitto E, Goff RD, Singh S, Bingman CA, Griffith BR, Albermann C, Phillips GN Jr, Thorson JS (25 de agosto de 2008). "Información bioquímica y estructural de los pasos de glicosilación temprana en la biosíntesis de caliqueamicina". Chem. Biol . 15 (8): 842–53. doi :10.1016/j.chembiol.2008.06.011. PMC 2965851. PMID  18721755 . 
  10. ^ Horsman, GP; Chen, Y; Thorson, JS; Shen, B (22 de junio de 2010). "La química de la policétido sintasa no dirige la divergencia biosintética entre enodiinas de 9 y 10 miembros". Proc Natl Acad Sci USA . 107 (25): 11331–5. Bibcode :2010PNAS..10711331H. doi : 10.1073/pnas.1003442107 . PMC 2895059 . PMID  20534556. 
  11. ^ Ahlert, J.; Shepard, E.; Lomovskaya, N.; Zazopoulos, E.; Staffa, A. (2002), "El grupo de genes de caliqueamicina y su enediyne iterativo tipo I", Science , 297 (5584): 1173–6, Bibcode :2002Sci...297.1173A, doi :10.1126/science.1072105, PMID  12183629, S2CID  8227050
  12. ^ Galm, U; Hager, MH; Van Lanen, SG; Ju, J; Thorson, JS; Shen, B (febrero de 2005). "Antibióticos antitumorales: bleomicina, enediinas y mitomicina". Chemical Reviews . 105 (2): 739–58. doi :10.1021/cr030117g. PMID  15700963.
  13. ^ Zhang, C; Griffith, BR; Fu, Q; Albermann, C; Fu, X; Lee, IK; Li, L; Thorson, JS (1 de septiembre de 2006). "Explotación de la reversibilidad de las reacciones catalizadas por glicosiltransferasas de productos naturales". Science . 313 (5791): 1291–4. Bibcode :2006Sci...313.1291Z. doi :10.1126/science.1130028. PMID  16946071. S2CID  38072017.
  14. ^ Gantt, RW; Peltier-Pain, P; Cournoyer, WJ; Thorson, JS (21 de agosto de 2011). "Uso de donantes simples para impulsar el equilibrio de las reacciones catalizadas por glicosiltransferasa". Nature Chemical Biology . 7 (10): 685–91. doi :10.1038/nchembio.638. PMC 3177962 . PMID  21857660. 
  15. ^ Chang, A.; Singh, S.; Helmich, K. (2011), "Un conjunto completo de estructuras de glicosiltransferasas en la vía biosintética de la caliqueamicina revela el origen de la regioespecificidad", Actas de la Academia Nacional de Ciencias , 108 (43): 17649–54, Bibcode :2011PNAS..10817649C, doi : 10.1073/pnas.1108484108 , PMC 3203770 , PMID  21987796 
  16. ^ Biggins, JB; Onwueme, KC; Thorson, JS (12 de septiembre de 2003). "Resistencia a los antibióticos antitumorales enediyne por autosacrificio de CalC". Science . 301 (5639): 1537–41. Bibcode :2003Sci...301.1537B. doi :10.1126/science.1086695. PMID  12970566. S2CID  45533019.
  17. ^ Singh, S; Hager, MH; Zhang, C; Griffith, BR; Lee, MS; Hallenga, K; Markley, JL; Thorson, JS (22 de agosto de 2006). "Información estructural sobre el mecanismo de autosacrificio de la resistencia a la enediina". ACS Chemical Biology . 1 (7): 451–60. doi :10.1021/cb6002898. PMID  17168523.
  18. ^ Elshahawi, SI; Ramelot, TA; Seetharaman, J; Chen, J; Singh, S; Yang, Y; Pederson, K; Kharel, MK; Xiao, R; Lew, S; Yennamalli, RM; Miller, MD; Wang, F; Tong, L; Montelione, GT; Kennedy, MA; Bingman, CA; Zhu, H; Phillips GN, Jr; Thorson, JS (13 de agosto de 2014). "Caracterización funcional guiada por la estructura de las proteínas de resistencia al autosacrificio de enediina, CalU16 y CalU19". ACS Chemical Biology . 9 (10): 2347–58. doi :10.1021/cb500327m. PMC 4201346 . PMID  25079510. 
  19. ^ Nick Squires (4 de agosto de 2010). "Alejandro Magno envenenado por el río Estigia.html". Telegraph .
  20. ↑ Rossella Lorenzi (16 de julio de 2010). "¿Alejandro Magno murió a causa de una bacteria tóxica?". Discovery News .
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