Célula madre mesenquimal
Células madre adultas multipotentes, no hematopoyéticas, presentes en múltiples tejidos

Célula madre mesenquimal
Micrografía electrónica de transmisión de una célula madre mesenquimal que muestra características ultraestructurales típicas .
Detalles
Identificadores
latíncélula mesenquimática previa
MallaD059630
ElH2.00.01.0.00008
Términos anatómicos de microanatomía
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Las células madre mesenquimales ( MSC ), también conocidas como células estromales mesenquimales o células de señalización medicinal , son células estromales multipotentes que pueden diferenciarse en una variedad de tipos de células, incluidos osteoblastos (células óseas), condrocitos (células del cartílago), miocitos (células musculares) y adipocitos (células grasas que dan lugar al tejido adiposo de la médula ósea ). [1] [2] [3] [4]

Estructura

Definición

Las células madre mesenquimales (MSC), término acuñado por primera vez (1991) por Arnold I. Caplan en la Universidad Case Western Reserve [5] , se caracterizan morfológicamente por un cuerpo celular pequeño con unos pocos procesos celulares que son largos y delgados. Si bien los términos célula madre mesenquimal (MSC) y célula del estroma medular se han utilizado indistintamente durante muchos años, ninguno de ellos es lo suficientemente descriptivo:

Morfología

Célula madre mesenquimal derivada de médula ósea humana que muestra una morfología similar a la de los fibroblastos observada bajo un microscopio de contraste de fases (Carl Zeiss Axiovert 40 CFL) con un aumento de 63 x
Un ejemplo de células madre mesenquimales humanas fotografiadas con un microscopio de imágenes de células vivas

El cuerpo celular contiene un núcleo grande y redondo con un nucléolo prominente , que está rodeado de partículas de cromatina finamente dispersas, lo que le da al núcleo una apariencia clara. El resto del cuerpo celular contiene una pequeña cantidad de aparato de Golgi , retículo endoplasmático rugoso , mitocondrias y polirribosomas . Las células, que son largas y delgadas, están ampliamente dispersas y la matriz extracelular adyacente está poblada por unas pocas fibrillas reticulares , pero está desprovista de los otros tipos de fibrillas de colágeno . [11] [12] Estas características morfológicas distintivas de las células madre mesenquimales se pueden visualizar sin etiquetas utilizando imágenes de células vivas.

Clasificación

La Sociedad Internacional de Terapia Celular (ISCT) ha propuesto un conjunto de estándares para definir las MSC. Una célula puede clasificarse como MSC si muestra propiedades adherentes plásticas en condiciones normales de cultivo y tiene una morfología similar a la de los fibroblastos. De hecho, algunos sostienen que las MSC y los fibroblastos son funcionalmente idénticos. [13] El estudio en Science, "Potencial multilinaje de las células madre mesenquimales adultas", describe cómo las MSC pueden experimentar diferenciación osteogénica, adipogénica y condrogénica ex vivo . A noviembre de 2023, este artículo ha sido citado más de 29.000 veces. Las MSC cultivadas también expresan en su superficie CD73 , CD90 y CD105 , mientras que carecen de la expresión de los marcadores de superficie CD11b , CD14 , CD19 , CD34 , CD45 , CD79a y HLA-DR . [14]

Ubicación en el cuerpo

Las MSC se encuentran en todo el cuerpo humano.

Médula ósea

La médula ósea fue la fuente original de células madre medulares [15] y sigue siendo la fuente más utilizada. Estas células madre de la médula ósea no contribuyen a la formación de células sanguíneas y, por lo tanto, no expresan el marcador de células madre hematopoyéticas CD34 . A veces se las denomina células madre estromales de la médula ósea [16] .

Células del cordón

Las células madre hematopoyéticas más jóvenes y primitivas pueden obtenerse a partir del tejido del cordón umbilical, es decir, de la gelatina de Wharton y de la sangre del cordón umbilical . Sin embargo, las células madre hematopoyéticas se encuentran en concentraciones mucho más altas en la gelatina de Wharton en comparación con la sangre del cordón, que es una fuente rica de células madre hematopoyéticas . El cordón umbilical está disponible después del nacimiento. Normalmente se desecha y no supone ningún riesgo para su recolección. Estas células madre hematopoyéticas pueden resultar una fuente útil de células madre hematopoyéticas para aplicaciones clínicas, debido a sus propiedades primitivas y su rápida tasa de crecimiento. [17]

Tejido adiposo

Las MSC derivadas del tejido adiposo (AdMSC), además de ser más fáciles y seguras de aislar que las MSC derivadas de la médula ósea, se pueden obtener en mayores cantidades. [15] [18]

Células molares

El brote dentario en desarrollo del tercer molar mandibular es una rica fuente de células madre mesenquimales. Si bien se las describe como multipotentes, es posible que sean pluripotentes. Con el tiempo, forman esmalte, dentina, vasos sanguíneos, pulpa dental y tejido nervioso. Estas células madre son capaces de diferenciarse en condrocitos , cardiomiocitos , melanocitos y células similares a los hepatocitos in vitro . [10]

Líquido amniótico

Las células madre están presentes en el líquido amniótico . Hasta 1 de cada 100 células recolectadas durante la amniocentesis son células madre mesenquimales pluripotentes. [19]

Función

Capacidad de diferenciación

Las MSC tienen una gran capacidad de autorrenovación manteniendo su multipotencia. Trabajos recientes sugieren que la β-catenina, a través de la regulación de EZH2, es una molécula central en el mantenimiento de la "propiedad" de las MSC. [20] La prueba estándar para confirmar la multipotencia es la diferenciación de las células en osteoblastos, adipocitos y condrocitos, así como en miocitos.

Se ha observado que las MSC incluso se diferencian en células similares a neuronas, [21] pero aún hay dudas sobre si las neuronas derivadas de MSC son funcionales. [22] El grado en que el cultivo se diferenciará varía entre individuos y cómo se induce la diferenciación, por ejemplo, química o mecánica; [23] y no está claro si esta variación se debe a una cantidad diferente de células progenitoras "verdaderas" en el cultivo o a capacidades de diferenciación variables de los progenitores de los individuos. Se sabe que la capacidad de las células para proliferar y diferenciarse disminuye con la edad del donante, así como con el tiempo en el cultivo. [24] Asimismo, no se sabe si esto se debe a una disminución en el número de MSC o a un cambio en las MSC existentes. [ cita requerida ]

Efectos inmunomoduladores

Las MSC tienen un efecto sobre las células inmunes innatas y específicas, y la investigación ha demostrado una capacidad para suprimir el crecimiento tumoral. [25] Las MSC producen muchas moléculas inmunomoduladoras, incluidas la prostaglandina E2 (PGE2), [26] óxido nítrico , [27] indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), interleucina 6 (IL-6) y otros marcadores de superficie como FasL , [28] PD-L1 y PD-L2 . [29]

Las MSC tienen un efecto sobre los macrófagos, neutrófilos, células NK, mastocitos y células dendríticas en la inmunidad innata. Las MSC pueden migrar al sitio de la lesión, donde se polarizan a través de los macrófagos PGE2 en el fenotipo M2 que se caracteriza por un efecto antiinflamatorio. [30] Además, PGE2 inhibe la capacidad de los mastocitos para desgranularse y producir TNF-α. [31] [32] La proliferación y la actividad citotóxica de las células NK son inhibidas por PGE2 e IDO. Las MSC también reducen la expresión de los receptores de células NK: NKG2D, NKp44 y NKp30. [33] Las MSC inhiben el brote respiratorio y la apoptosis de los neutrófilos mediante la producción de citocinas IL-6 e IL-8. [34] La diferenciación y expresión de los marcadores de superficie de las células dendríticas es inhibida por IL-6 y PGE2 de las MSC. [35] Los efectos inmunosupresores de las MSC también dependen de IL-10, pero no se sabe con certeza si la producen solas o solo estimulan a otras células a producirla. [36]

Las MSC expresan las moléculas de adhesión VCAM-1 e ICAM-1, que permiten que los linfocitos T se adhieran a su superficie. Luego, las MSC pueden afectarlos mediante moléculas que tienen una vida media corta y su efecto está en la vecindad inmediata de la célula. [27] Estas incluyen óxido nítrico, [37] PGE2, HGF, [38] y la activación del receptor PD-1. [39] Las MSC reducen la proliferación de células T entre las fases G0 y G1 del ciclo celular [40] y disminuyen la expresión de IFNγ de las células Th1 mientras aumentan la expresión de IL-4 de las células Th2. [41] Las MSC también inhiben la proliferación de linfocitos B entre las fases G0 y G1 del ciclo celular. [39] [42]

Propiedades antimicrobianas

Las MSC producen varios péptidos antimicrobianos (AMP), entre ellos la catelicidina LL-37 humana , [43] β-defensinas , [44] lipocalina 2 [45] y hepcidina . [46] Estos péptidos, junto con la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), son responsables de la actividad antibacteriana de amplio espectro de las MSC. [47]

Importancia clínica

Aspecto macroscópico típico de una construcción cartilaginosa tubular diseñada a partir de células madre mesenquimales amnióticas

Las células madre mesenquimales pueden activarse y movilizarse en reacción a una lesión o infección. A partir de mayo de 2024, una búsqueda de "células madre mesenquimales" o "células estromales mesenquimales" en ClinicalTrials.gov arroja más de 1760 estudios que incluyen células madre mesenquimales [48] para más de 920 afecciones.

Enfermedad autoinmune

Estudios clínicos que investigan la eficacia de las células madre mesenquimales en el tratamiento de enfermedades están en desarrollo clínico en todo el mundo, particularmente en el tratamiento de enfermedades autoinmunes , enfermedad de injerto contra huésped , enfermedad de Crohn , esclerosis múltiple , lupus eritematoso sistémico y esclerosis sistémica . [49] [50]

Otras enfermedades

Muchos de los primeros éxitos clínicos obtenidos con el trasplante intravenoso se produjeron en enfermedades sistémicas como la enfermedad de injerto contra huésped y la sepsis . La inyección directa o la colocación de células en un sitio que necesita reparación puede ser el método de tratamiento preferido, ya que la administración vascular sufre un " efecto de primer paso pulmonar ", en el que las células inyectadas por vía intravenosa quedan secuestradas en los pulmones. [51]

Estudios adicionales sobre los mecanismos de acción de las MSC pueden proporcionar vías para aumentar su capacidad de reparación de tejidos. [52] [53]

Investigación

La mayoría de las técnicas de cultivo modernas todavía adoptan un enfoque de fibroblastos de unidad formadora de colonias (UFC-F), donde las células mononucleares de médula ósea crudas sin purificar o purificadas con Ficoll se siembran directamente en placas o matraces de cultivo celular . Las células madre mesenquimales, pero no los glóbulos rojos ni los progenitores hematopoyéticos, se adhieren al plástico de cultivo de tejidos en un plazo de 24 a 48 horas. Sin embargo, al menos una publicación ha identificado una población de MSC no adherentes que no se obtienen mediante la técnica de siembra directa. [54]

Otros métodos basados ​​en la citometría de flujo permiten clasificar las células de la médula ósea en función de marcadores de superficie específicos, como STRO-1 . [55] Las células STRO-1+ son generalmente más homogéneas y tienen mayores tasas de adherencia y de proliferación, pero las diferencias exactas entre las células STRO-1+ y las MSC no están claras. [56]

También se han utilizado métodos de inmunodepleción que utilizan técnicas como MACS en la selección negativa de MSC. [57]

La suplementación de medios basales con suero bovino fetal o lisado de plaquetas humanas es común en el cultivo de MSC. Antes del uso de lisados ​​de plaquetas para el cultivo de MSC, se recomienda el proceso de inactivación de patógenos para prevenir la transmisión de patógenos. [58]

Una nueva investigación titulada El trasplante de esferoides de células madre mesenquimales derivadas de células madre humanas mejora la osteoartritis espontánea en macacos rhesus [59] . Se han utilizado varios productos químicos y métodos, incluida la irradiación láser de baja intensidad, para aumentar la proliferación de células madre. [60]

Historia

Los científicos Ernest A. McCulloch y James E. Till revelaron por primera vez la naturaleza clonal de las células de la médula ósea en la década de 1960. [61] [62] En 1970, Arnold Caplan identificó ciertas condiciones por las cuales las células mesodérmicas se diferencian en cartílago o tejido miogénico (muscular) y hueso. [63]

Más tarde, en la década de 1970, Friedenstein y sus colegas informaron sobre un ensayo ex vivo para examinar el potencial clonogénico de células de médula ósea multipotentes. [64] [65] En este sistema de ensayo, las células del estroma se denominaban unidades formadoras de colonias-fibroblastos (UFC-f).

Experimentos posteriores revelaron la plasticidad de las células de la médula ósea y cómo su destino está determinado por señales ambientales. El cultivo de células del estroma de la médula ósea en presencia de estímulos osteogénicos como el ácido ascórbico , el fosfato inorgánico y la dexametasona podría promover su diferenciación en osteoblastos . Por el contrario, la adición del factor de crecimiento transformante beta (TGF-b) podría inducir marcadores condrogénicos . [ cita requerida ]

Los primeros ensayos clínicos de MSC fueron completados por Osiris Therapeutics en 1995, cuando a un grupo de 15 pacientes se les inyectó MSC cultivadas para probar la seguridad del tratamiento. [66] Las primeras aprobaciones regulatorias para MSC se otorgaron de manera condicional en 2012 en Canadá y Nueva Zelanda para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y, posteriormente, en Japón para el tratamiento de la fístula relacionada con la enfermedad de Crohn. [67]

Desde entonces, se han realizado más de 1.000 ensayos clínicos para tratar numerosas enfermedades. [68]

Controversias

Durante años se ha debatido el término "células madre mesenquimales" y cuál es el significado más correcto desde el punto de vista científico de las siglas MSC. La mayoría de las preparaciones de células mesenquimales o "MSC" solo contienen una fracción minoritaria de células madre multipotentes verdaderas, y la mayoría de las células son de naturaleza estromal. Caplan propuso reformular el término MSC para enfatizar su papel como "células de señalización medicinal". [69] Dentro del campo de las células madre, la abreviatura "MSC" se ha utilizado más comúnmente para referirse a "células madre/estromales mesenquimales" debido a la naturaleza heterogénea de las preparaciones celulares.

También existe una creciente preocupación por la comercialización y aplicación de células madre mesenquimales y MSC no aprobadas que carecen de datos rigurosos para respaldar estos usos clínicos en pacientes por parte de clínicas con fines de lucro. [70] [71]

Véase también

Referencias

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  • "Investigación con células madre mesenquimales". Universidad Johns Hopkins . Archivado desde el original el 15 de octubre de 2017. Consultado el 26 de junio de 2012 .
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