Armodafinilo

Armodafinilo

Datos clínicos
Nombres comerciales	Nuvigil, otros
Otros nombres	( R )-Modafinilo; R -Modafinilo; ( R )-(–)-Modafinilo; (–)-Modafinilo; CRL-40982; CEP-10952
AHFS / Drogas.com	Monografía
MedlinePlus	a602016
Categoría de embarazo	do
Responsabilidad por dependencia	Bajo
Vías de administración	Oral ( comprimidos ) [1]
Clase de droga	Inhibidor atípico de la recaptación de dopamina ; agente promotor de la vigilia
Código ATC	N06BA13 ( OMS )
Estatus legal
Estatus legal	AU : S4 (Sólo con receta médica) [2] BR : Clase B1 (drogas psicoactivas) [3] EE.UU .: Anexo IV
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	Desconocido (debido a la baja solubilidad en agua ; [1] pero el modafinilo se excreta en la orina entre un 40 y un 65 % ) [4] [5]
Unión de proteínas	Desconocido (pero en el caso del modafinilo es moderado, principalmente en relación con la albúmina ) [6] [7] [1]
Metabolismo	Hígado , incluyendo CYP3A4 y otras enzimas ( amidación hidrolítica , sulfoxidación , hidroxilación del anillo aromático y conjugación de glucurónido ) [6] [8] [7]
Metabolitos	• Ácido armodafinilo [6] [7] • Modafinil sulfona [6] [7]
Inicio de la acción	1,5–6,5  h (rango 0,5–11  h) ( pico ) [7] [8]
Vida media de eliminación	10–17  horas [6] [7] [5]
Duración de la acción	Hasta 13,5  horas [9]
Excreción	Desconocido (pero el modafinilo se excreta en un 80% en la orina y en un 1,0% en las heces ) [1]
Identificadores
Nombre IUPAC (–)-2-[( R )-(difenilmetil)sulfinil]acetamida
Número CAS	112111-43-0 Y
Identificador de centro de PubChem	9690109
Araña química	7962943 Y
UNIVERSIDAD	V63XWA605I
BARRIL	D03215 Y
EBICh	CHEBI:77590 Y
Química biológica	ChEMBL1201192 Y
Panel de control CompTox ( EPA )	DTXSID90920667
Tarjeta informativa de la ECHA	100.207.833
Datos químicos y físicos
Fórmula	C15H15NO2S​​​​​​​
Masa molar	273,35  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )	Imagen interactiva
SONRISAS C1=CC=C(C=C1)C(C2=CC=CC=C2)[S@](=O)CC(=O)N
InChI InChI=1S/C15H15NO2S/c16-14(17)11-19(18)15(12-7-3-1-4-8-12)13-9-5-2-6-10-13/h1-10,15H,11H2,(H2,16,17)/t19-/m1/s1 Y Clave:YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N Y
(verificar)

El armodafinilo , que se vende bajo la marca Nuvigil , es un medicamento que promueve la vigilia y se utiliza para tratar la somnolencia diurna excesiva asociada con la apnea obstructiva del sueño , la narcolepsia y el trastorno del trabajo por turnos . ^[1] También se utiliza fuera de etiqueta para ciertas otras indicaciones. ^[10] El medicamento se toma por vía oral . ^[1]

Los efectos secundarios del armodafinilo incluyen dolor de cabeza , náuseas , mareos e insomnio . ^[1] El armodafinilo actúa como un inhibidor selectivo atípico de la recaptación de dopamina (DRI) y, por lo tanto, como un agonista indirecto del receptor de dopamina . ^{[1] [5] [11]} Sin embargo, otros mecanismos también podrían estar involucrados en sus efectos. ^{[1] [5] [11]} Químicamente, el armodafinilo es el enantiómero enantiopuro ( R )-(–)- de la mezcla racémica modafinilo (nombre comercial Provigil). ^{[1] [4] [5]} Ambos enantiómeros del modafinilo son activos como DRI y agentes promotores de la vigilia, pero el armodafinilo es más potente y de acción más prolongada. ^{[4] [5]}

El armodafinilo es producido por la compañía farmacéutica Cephalon ^[12] y fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2007. ^{[13] [14]} En 2016, la FDA otorgó a Mylan los derechos para la primera versión genérica de armodafinilo que se comercializaría en los Estados Unidos. ^[15]

Actualmente, el armodafinilo está aprobado por la FDA para tratar la somnolencia diurna excesiva (EDS) asociada con la apnea obstructiva del sueño (OSA), la narcolepsia y el trastorno del sueño en turnos de trabajo (SWSD). ^[12] Se usa comúnmente fuera de etiqueta para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el síndrome de fatiga crónica (SFC) y el trastorno depresivo mayor (MDD), y se ha reutilizado como tratamiento complementario para el trastorno bipolar . ^[10] Se ha demostrado que mejora la vigilancia en los controladores de tráfico aéreo , ^[16] sin embargo, en los Estados Unidos, los medicamentos que promueven la vigilia como el modafinilo (Provigil) y el armodafinilo (Nuvigil) no están aprobados por la Administración Federal de Aviación (FAA) para controladores civiles o pilotos. ^[17]

El armodafinilo, junto con el modafinilo racémico, se ha reutilizado como tratamiento complementario para la depresión aguda en personas con trastorno bipolar . ^[10] La evidencia metaanalítica mostró que el modafinilo y el armodafinilo como tratamiento complementario fueron más efectivos que el placebo en la respuesta al tratamiento, la remisión clínica y la reducción de los síntomas depresivos, con solo efectos secundarios menores, pero los tamaños del efecto son pequeños y la calidad de la evidencia debe considerarse baja, lo que limita la relevancia clínica de la evidencia actual. Sin embargo, la dosis actual para el trastorno bipolar es de 150 mg una vez al día. En algunos casos se observa cansancio paradójico y sueño. ^[10]

En junio de 2010, se reveló que un estudio de fase II de armodafinilo como terapia complementaria en adultos con esquizofrenia no había logrado cumplir con los criterios de valoración primarios, y el programa clínico fue posteriormente interrumpido. ^[18] Sin embargo, un estudio publicado más tarde ese año mostró que los pacientes con esquizofrenia tratados con armodafinilo mostraron menos síntomas negativos de la esquizofrenia . ^[19]

El 30 de marzo de 2010, la FDA rechazó aprobar el uso de Nuvigil para tratar el jet lag . ^{[20] [21]}

El armodafinilo está disponible en forma de comprimidos orales de 50, 150, 200 y 250  mg . ^[1]

Una  dosis de 50 mg de armodafinilo es esencialmente equivalente a una  dosis de 100 mg de modafinilo en términos de niveles de fármaco. ^[8]

En estudios controlados con placebo, los efectos secundarios observados con mayor frecuencia fueron dolor de cabeza , xerostomía (boca seca), náuseas , mareos e insomnio . ^[10] Los posibles efectos secundarios también incluyen depresión, ansiedad, alucinaciones, euforia, aumento extremo de la actividad y el habla, anorexia, temblor, sed, sarpullido, pensamientos suicidas y agresión. Los síntomas de una sobredosis de armodafinilo incluyen dificultad para dormir, inquietud, confusión, desorientación, sensación de excitación, manía, alucinaciones, náuseas, diarrea, ritmo cardíaco gravemente aumentado o disminuido, dolor en el pecho y aumento de la presión arterial. ^{[12] [22] [23]} En casos raros, pueden desarrollarse erupciones graves que requieren atención médica inmediata debido a la posibilidad de síndrome de Stevens-Johnson u otras hipersensibilidades al armodafinilo. ^[12]

El armodafinilo tiene un bajo potencial de mal uso similar al modafinilo .

Se han reportado crisis hipertensivas cuando se ha tomado armodafinilo con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) como tranilcipromina . ^[24]

Se desconoce el mecanismo de acción del armodafinilo. El armodafinilo ( R -(−)-modafinilo) tiene propiedades farmacológicas casi idénticas a las del modafinilo (una mezcla de R -(−)- y ( S )-(+)-modafinilo). Los enantiómeros ( R ) y ( S ) tienen una acción farmacológica similar en animales. El armodafinilo tiene acciones promotoras de la vigilia similares a los agentes simpaticomiméticos , incluyendo la anfetamina y el metilfenidato , aunque su perfil farmacológico no es idéntico al de las aminas simpaticomiméticas. El armodafinilo se une in vitro al transportador de dopamina (DAT) e inhibe la recaptación de dopamina. Para el modafinilo, esta actividad se ha asociado in vivo con mayores niveles extracelulares de dopamina. En ratones modificados genéticamente que carecían del transportador de dopamina, el modafinilo carecía de actividad promotora de la vigilia, lo que sugiere que esta actividad dependía del DAT. ^[25] Sin embargo, los efectos promotores de la vigilia del modafinilo, a diferencia de los de la anfetamina, no fueron antagonizados por el antagonista del receptor de dopamina haloperidol en ratas. Además, la alfa-metil-p-tirosina , un inhibidor de la síntesis de dopamina, bloquea la acción de la anfetamina pero no bloquea la actividad locomotora inducida por el modafinilo.

Además de sus efectos promotores de la vigilia y su capacidad para aumentar la actividad locomotora en animales, según la información de prescripción de Nuvigil del fabricante Cephalon, el armodafinilo produce efectos psicoactivos y eufóricos , alteraciones del estado de ánimo, la percepción, el pensamiento y los sentimientos típicos de otros estimulantes del sistema nervioso central (SNC) en humanos. ^[12] El armodafinilo, al igual que el modafinilo racémico, también puede poseer propiedades reforzantes, como lo demuestra su autoadministración en monos previamente entrenados para administrar cocaína ; el armodafinilo también fue discriminado parcialmente como estimulante. Un estudio financiado por Cephalon en el que se administró a los pacientes modafinilo, metilfenidato y un placebo encontró que el modafinilo produce "efectos psicoactivos y eufóricos y sentimientos consistentes con [metilfenidato]". ^[12]

Al igual que el modafinilo, el armodafinilo es un inhibidor y/o inductor de ciertas enzimas del citocromo P450 . ^{[7] [26]} Induce moderadamente el CYP3A4 e inhibe moderadamente el CYP2C19 . ^{[7] [26]} Sin embargo, a diferencia del modafinilo, el armodafinilo no induce el CYP1A2 . ^{[7] [26]}

El armodafinilo exhibe una cinética lineal independiente del tiempo luego de la administración oral de dosis únicas y múltiples. El aumento en la exposición sistémica es proporcional en el rango de dosis de 50 a 400 mg. No se observó ningún cambio dependiente del tiempo en la cinética durante 12 semanas de dosificación. El estado estacionario aparente para el armodafinilo se alcanzó dentro de los 7 días posteriores a la dosificación. En estado estacionario, la exposición sistémica para el armodafinilo es 1,8 veces la exposición observada después de una dosis única. Los perfiles de concentración-tiempo del enantiómero ( R )-(−)-después de una dosis única de 50 mg de Nuvigil o 100 mg de Provigil (el modafinilo es una mezcla 1:1 de los enantiómeros ( R )-(−)- y ( S )-(−)-) son casi superponibles. Sin embargo, la Cmax de armodafinilo en estado estacionario fue 37 _% más alta luego de la administración de 200 mg de Nuvigil que el valor correspondiente de modafinilo luego de la administración de 200 mg de Provigil debido a la depuración más rápida del enantiómero ( S )-(+).

El armodafinilo se absorbe fácilmente después de la administración oral. No se determinó la biodisponibilidad oral absoluta debido a la insolubilidad acuosa del armodafinilo, que impidió la administración intravenosa . Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente a las 2 horas en ayunas. El efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad general del armodafinilo se considera mínimo; sin embargo, el tiempo para alcanzar la concentración máxima puede demorarse de 2 a 4 horas en el estado de ayuno. Dado que el retraso en _Tmax también se asocia con una concentración plasmática elevada más adelante en el tiempo, los alimentos pueden afectar potencialmente el inicio y la evolución temporal de la acción farmacológica del armodafinilo.

El armodafinilo, o ( R )-(–)-modafinilo, es el enantiómero enantiopuro ( R )-(–)- de la mezcla racémica modafinilo , mientras que el esmodafinilo es el enantiómero ( S )-(+). ^[4]

Se conocen varios análogos del armodafinilo, incluidos adrafinil , flmodafinil , fladrafinil y otros. ^[4]

El armodafinilo se vende bajo una amplia variedad de marcas en todo el mundo:

En Australia y Estados Unidos, el armodafinilo se considera un medicamento de venta con receta médica de la Lista 4 o un remedio para animales que requiere prescripción médica. ^[30] La Lista 4 se define como "sustancias cuyo uso o suministro debe ser realizado por o por orden de personas autorizadas por la legislación estatal o territorial para prescribir y deben estar disponibles en una farmacia con receta médica".

A partir de 2021, las nuevas leyes no incluyen directamente al Armodafinilo como agente dopante, pero sí incluyen al Modafinilo, ya que el Armodafinilo es un enantiómero del Modafinilo y aparecerá en las pruebas de laboratorio, pero se puede debatir si es o no la misma sustancia.

Las nuevas leyes establecen que la simple posesión no es un delito penal y se castiga con multa y confiscación. ^[31] Importar a Rumania y exportar desde Rumania la sustancia sin una prescripción médica válida es un delito penal y se castiga con penas de prisión de entre dos y siete años.

Además de la hipersomnia , el armodafinilo estaba en desarrollo para el tratamiento de la fatiga , la depresión bipolar y la esquizofrenia . ^[32] Sin embargo, se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. ^[32] El fármaco alcanzó la fase 3 de ensayos clínicos para el tratamiento de la fatiga antes de la interrupción de su desarrollo para este uso en enero de 2024. ^[32] Aparte de las indicaciones anteriores, el armodafinilo está actualmente en desarrollo para el tratamiento de los trastornos alimentarios y, a enero de 2024, se encuentra en ensayos de fase 3 para este uso. ^[32]

• Sitio oficial de tabletas de Nuvigil (armodafinil)
  • Guía de medicación para pacientes
  • Información completa de prescripción