Células presentadoras de antígenos artificiales

Las células presentadoras de antígenos artificiales (aAPC) son plataformas diseñadas para la activación de células T. Las aAPC se utilizan como una nueva tecnología y enfoque para la inmunoterapia del cáncer . La inmunoterapia tiene como objetivo utilizar el propio mecanismo de defensa del cuerpo, el sistema inmunológico , para reconocer las células cancerosas mutadas y matarlas de la forma en que el sistema inmunológico reconocería y mataría un virus u otros microorganismos que causan enfermedades infecciosas. Las células presentadoras de antígenos son los centinelas del sistema inmunológico y patrullan el cuerpo en busca de patógenos . Cuando encuentran patógenos extraños, las células presentadoras de antígenos activan las células T , "los soldados del sistema inmunológico", al enviar señales estimulantes que alertan sobre la presencia de material extraño en el cuerpo con moléculas específicas de la superficie celular ( epítopos ). Las aAPC son versiones sintéticas de estas células centinela y se fabrican uniendo las señales estimulantes específicas de las células T a varias superficies biocompatibles macro y micro, como perlas de tamaño micrométrico. [1] Esto puede reducir potencialmente el costo al tiempo que permite el control sobre la generación de grandes cantidades de células T funcionales específicas de patógenos para la terapia. Las células T activadas y estimuladas pueden estudiarse en este contexto biomimético y utilizarse para la transferencia adoptiva como inmunoterapia .

Componentes esenciales de un aAPC

Señal 1

Esquema general de una célula presentadora de antígeno artificial (aAPC). Las aAPC se obtienen conjugando señales estimuladoras de células T con plataformas materiales.

Las aAPC, que siguen el modelo de las APC, necesitan tener al menos dos señales para estimular las células T específicas de antígeno. La primera señal es el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), que en los seres humanos también se denomina antígeno leucocitario humano (HLA). Esta es la molécula que está cargada con el antígeno específico. El MHC de clase I se encuentra en todas las células y estimula las células T citotóxicas (células CD8), y el MHC de clase II se encuentra en las APC y estimula las células T auxiliares (células CD4). Es el antígeno o epítopo específico que se carga en el MHC lo que determina la especificidad del antígeno. El MHC cargado con péptidos se conecta con el receptor de células T (TCR) cognado que se encuentra en las células T.

Señal 2

Las células T necesitan otra señal para activarse además de la Señal 1, y esto lo hacen moléculas coestimulantes como las proteínas CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2), aunque se han identificado otras moléculas coestimulantes adicionales. Cuando la Señal 2 no se expresa, pero las células T reciben la Señal 1, las células T específicas del antígeno se vuelven anérgicas y no realizan la función efectora.

Señal 3

La señal 3 es la secreción de citocinas estimulantes como IL-2 por parte de aAPC , que mejora la estimulación de las células T, aunque esto no es necesario para la activación de las células T.

Tipos de aAPC

Se han producido aAPC basados ​​en células mediante la transfección de fibroblastos murinos para expresar moléculas HLA cargadas con péptidos específicos con señal coestimuladora B7.1 y moléculas de adhesión celular ICAM-1 y LFA-3 . [2]

Se han desarrollado muchos sistemas de micropartículas , ya que estas representan tamaños fisiológicamente similares a los de las células. También se ha demostrado que la curvatura y la forma de las micropartículas desempeñan un papel importante en la estimulación eficaz de las células T. [3]

También se han utilizado nanopartículas . Las nanopartículas tienen la ventaja adicional de un mejor transporte una vez inyectadas en el cuerpo en comparación con las micropartículas. Las nanopartículas pueden transportarse a través de la matriz extracelular porosa con mucha más facilidad y llegan a los ganglios linfáticos donde residen las células T. [4] Además, se han utilizado nanopartículas de óxido de hierro para aprovechar las propiedades superparamagnéticas y agrupar ambas señales para mejorar la estimulación de las células T. [5]

Los materiales que se han utilizado incluyen poli(ácido glicólico) , poli(ácido láctico-co-glicólico) , óxido de hierro , liposomas , bicapas lipídicas , sefarosa , poliestireno y poliisocianopéptidos. [6]

aAPC basado en lípidos

En los sistemas naturales, la bicapa lipídica dinámica es crucial para las interacciones moleculares. Se han desarrollado partículas basadas en la bicapa lipídica con una membrana fluida como aAPC para replicar las interacciones entre las APC naturales y las células T en la naturaleza. Por ejemplo, se ha observado que la activación in vitro de las células T CD4+ por liposomas que contienen MHC da como resultado la proliferación de células T y la liberación de IL-2. Se demostró cómo la membrana lipídica funciona como una estructura de soporte para la presentación de antígenos. [7] Incluso en ausencia de células T, se ha descubierto que las APC naturales preagrupan antígenos. Los investigadores han creado liposomas reconstituidos con microdominios de membrana enriquecidos con complejos de epítopo/MHC para promover la proliferación de células T. [8] Un mayor nivel de activación de células T es inducido por la preagrupación de moléculas de MHC.

Los investigadores también utilizaron partículas sólidas como núcleo de la bicapa lipídica para aumentar la estabilidad de los liposomas. Estas se conocen como bicapas lipídicas soportadas (SLB). [9] Por ejemplo, núcleos de sílice nanoporosos .

aAPC polimérico

Se han añadido diversos polímeros a los sistemas de aAPC, entre ellos el PLGA biodegradable (ácido poli(láctico-co-glicólico)) y las perlas de poliestireno o sefarosa no biodegradables. Si bien la IL-2 u otras moléculas solubles se pueden liberar progresivamente desde el interior de la aAPC, las sustancias inmunomoduladoras (ligandos de reconocimiento y coestimuladores) se pueden unir a la superficie de las partículas poliméricas. [10]

El tamaño y la forma de las microesferas son parámetros importantes para la activación de las células T. El tamaño óptimo es de 4 a 5 μm y la forma óptima es no esférica o elipsoide, como las APC naturales, para aumentar el área de contacto de las partículas con las células T.

aAPC inorgánico

Las partículas superparamagnéticas se pueden utilizar como aAPC para la expansión de células T ex vivo. Estas partículas se pueden unir covalentemente a ligandos estimuladores. [11] Otro tipo de aAPC son los nanotubos de carbono de superficie elevada recubiertos con ligandos. Estos nanotubos provocan una mayor activación de células T y secreción de IL-2 que otras partículas de superficie elevada. [12]

Usos

Las aAPC eliminan la necesidad de recolectar células dendríticas específicas del paciente, como las células dendríticas (CD), y el proceso de activación de las CD en la estimulación de las células T específicas del antígeno. A medida que se han descubierto antígenos específicos del cáncer, estos antígenos se pueden cargar en aAPC para estimular y expandir con éxito las células T citotóxicas específicas del tumor. Estas células T se pueden reinfundir o transferir de forma adoptiva al paciente para una terapia eficaz contra el cáncer. Esta tecnología se está probando actualmente en laboratorios para su posible uso en la terapia contra el cáncer y para estudiar los mecanismos de señalización endógena de las APC.

Referencias

  1. ^ Perica K, De León Medero A, Durai M, Chiu YL, Bieler JG, Sibener L, et al. (Enero de 2014). "Células presentadoras de antígenos artificiales a nanoescala para inmunoterapia con células T". Nanomedicina . 10 (1): 119-129. doi :10.1016/j.nano.2013.06.015. PMC  4114774 . PMID  23891987.
  2. ^ Latouche JB, Sadelain M (abril de 2000). "Inducción de linfocitos T citotóxicos humanos mediante células presentadoras de antígenos artificiales". Nature Biotechnology . 18 (4): 405–409. doi :10.1038/74455. PMID  10748520. S2CID  6491724.
  3. ^ Sunshine JC, Perica K, Schneck JP, Green JJ (enero de 2014). "Dependencia de la forma de la partícula de la activación de células T CD8+ por células presentadoras de antígenos artificiales". Biomateriales . 35 (1): 269–277. doi :10.1016/j.biomaterials.2013.09.050. PMC 3902087 . PMID  24099710. 
  4. ^ Perica K, De León Medero A, Durai M, Chiu YL, Bieler JG, Sibener L, et al. (Enero de 2014). "Células presentadoras de antígenos artificiales a nanoescala para inmunoterapia con células T". Nanomedicina . 10 (1): 119-129. doi :10.1016/j.nano.2013.06.015. PMC 4114774 . PMID  23891987. 
  5. ^ Perica K, Tu A, Richter A, Bieler JG, Edidin M, Schneck JP (marzo de 2014). "La agrupación de receptores de células T inducida por campos magnéticos mediante nanopartículas mejora la activación de las células T y estimula la actividad antitumoral". ACS Nano . 8 (3): 2252–2260. doi :10.1021/nn405520d. PMC 4004316 . PMID  24564881. 
  6. ^ Perica K, Kosmides AK, Schneck JP (abril de 2015). "Vincular la forma con la función: aspectos biofísicos del diseño de células presentadoras de antígenos artificiales". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1853 (4): 781–790. doi :10.1016/j.bbamcr.2014.09.001. PMC 4344884 . PMID  25200637. 
  7. ^ Prakken B, Wauben M, Genini D, Samodal R, Barnett J, Mendivil A, et al. (diciembre de 2000). "Células presentadoras de antígenos artificiales como herramienta para explotar la 'sinapsis' inmunitaria".". Medicina natural . 6 (12): 1406–1410. doi :10.1038/82231. PMID  11100129. S2CID  24919462.
  8. ^ Ding Q, Chen J, Wei X, Sun W, Mai J, Yang Y, Xu Y (enero de 2013). "RAFTsomes que contienen complejos de epítopo-MHC-II mediaron la activación de células T CD4+ y las respuestas inmunitarias específicas de antígeno". Pharmaceutical Research . 30 (1): 60–69. doi :10.1007/s11095-012-0849-7. PMID  22878683. S2CID  8688532.
  9. ^ Castellana ET, Cremer PS (noviembre de 2006). "Bicapas lipídicas con soporte sólido: de los estudios biofísicos al diseño de sensores". Surface Science Reports . 61 (10): 429–444. doi : 10.1016/j.surfrep.2006.06.001 . PMC 7114318 . PMID  32287559. S2CID  5957547. 
  10. ^ "Bioingeniería de células presentadoras de antígenos artificiales y órganos linfoides". www.thno.org . Consultado el 24 de junio de 2022 .
  11. ^ Levine BL, Bernstein W, Craighead N, Thompson CB, Lindsten T, St Louis DC, June CH (junio de 1997). "Potencial replicativo ex vivo de células T CD4+ de sangre periférica humana adulta". Transplantation Proceedings . 29 (4): 2028. doi :10.1016/s0041-1345(97)00216-9. PMID  9193511.
  12. ^ Fadel TR, Steenblock ER, Stern E, Li N, Wang X, Haller GL, et al. (julio de 2008). "Activación celular mejorada con haces de nanotubos de carbono de pared simple que presentan estímulos de anticuerpos". Nano Letters . 8 (7): 2070–2076. doi :10.1021/nl080332i. PMID  18547120.
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