En bioquímica y metabolismo , la beta oxidación (también β-oxidación) es el proceso catabólico por el cual las moléculas de ácidos grasos se descomponen en el citosol en procariotas y en las mitocondrias en eucariotas para generar acetil-CoA . El acetil-CoA entra en el ciclo del ácido cítrico , generando NADH y FADH 2 , que son transportadores de electrones utilizados en la cadena de transporte de electrones . Se llama así porque el carbono beta de la cadena de ácidos grasos sufre una oxidación y se convierte en un grupo carbonilo para comenzar el ciclo de nuevo. La beta-oxidación es facilitada principalmente por la proteína trifuncional mitocondrial , un complejo enzimático asociado con la membrana mitocondrial interna , aunque los ácidos grasos de cadena muy larga se oxidan en los peroxisomas .
La reacción general para un ciclo de oxidación beta es:
Los ácidos grasos libres no pueden penetrar ninguna membrana biológica debido a su carga negativa. Los ácidos grasos libres deben atravesar la membrana celular a través de proteínas de transporte específicas , como la proteína de transporte de ácidos grasos de la familia SLC27 . [1] Una vez en el citosol , los siguientes procesos llevan los ácidos grasos a la matriz mitocondrial para que pueda tener lugar la beta-oxidación.
Paso 1 | Paso 2 | Paso 3 | Paso 4 |
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Una vez que el ácido graso se encuentra dentro de la matriz mitocondrial , se produce la betaoxidación, escindiendo dos carbonos en cada ciclo para formar acetil-CoA. El proceso consta de cuatro pasos. [2]
Este acetil-CoA luego ingresa al ciclo de los ácidos tricarboxílicos mitocondriales (ciclo TCA). Tanto la betaoxidación de los ácidos grasos como el ciclo TCA producen NADH y FADH 2 , que son utilizados por la cadena de transporte de electrones para generar ATP.
Los ácidos grasos son oxidados por la mayoría de los tejidos del organismo. Sin embargo, algunos tejidos, como los glóbulos rojos de los mamíferos (que no contienen mitocondrias) y las células del sistema nervioso central, no utilizan los ácidos grasos para sus necesidades energéticas, sino que utilizan carbohidratos (glóbulos rojos y neuronas) o cuerpos cetónicos (sólo neuronas).
Debido a que muchos ácidos grasos no están completamente saturados o no tienen un número par de carbonos, han evolucionado varios mecanismos diferentes, que se describen a continuación.
Una vez dentro de las mitocondrias, cada ciclo de β-oxidación, que libera una unidad de dos carbonos ( acetil-CoA ), ocurre en una secuencia de cuatro reacciones: [3]
Descripción | Diagrama | Enzima | Producto final |
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Deshidrogenación por FAD : El primer paso es la oxidación del ácido graso por la acil-CoA-deshidrogenasa. La enzima cataliza la formación de un doble enlace trans entre el C-2 y el C-3 eliminando selectivamente átomos de hidrógeno del carbono β. La regioselectividad de este paso es esencial para las reacciones de hidratación y oxidación posteriores. | acil CoA deshidrogenasa | trans-Δ 2 -enoil-CoA | |
Hidratación: El siguiente paso es la hidratación del enlace entre C-2 y C-3. La reacción es estereoespecífica , formándose únicamente el isómero L. El grupo hidroxilo se posiciona de forma adecuada para la reacción de oxidación posterior por la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa para crear un grupo β-ceto. | Enoil CoA hidratasa | L-β-hidroxiacil CoA | |
Oxidación por NAD + : El tercer paso es la oxidación de L-β-hidroxiacil CoA por NAD + . Esto convierte el grupo hidroxilo en un grupo ceto . | 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa | β-cetoacil CoA | |
Tiólisis : El paso final es la escisión del β-cetoacil CoA por el grupo tiol de otra molécula de Coenzima A. El tiol se inserta entre C-2 y C-3. | β-cetotiolasa | Una molécula de acetil-CoA y una molécula de acil-CoA que tiene dos carbonos menos |
Este proceso continúa hasta que toda la cadena se divide en unidades de acetil CoA. El ciclo final produce dos acetil CoA separados, en lugar de un acil CoA y un acetil CoA. En cada ciclo, la unidad de acil CoA se acorta en dos átomos de carbono. Al mismo tiempo, se forma una molécula de FADH 2 , NADH y acetil CoA.
Los ácidos grasos con un número impar de carbonos se encuentran en los lípidos de las plantas y algunos organismos marinos. Muchos animales rumiantes forman una gran cantidad de propionato de 3 carbonos durante la fermentación de carbohidratos en el rumen. [4] Los ácidos grasos de cadena larga con un número impar de átomos de carbono se encuentran particularmente en la grasa y la leche de los rumiantes. [5]
Las cadenas con un número impar de carbonos se oxidan de la misma manera que las cadenas con un número par, pero los productos finales son propionil-CoA y acetil-CoA.
El propionil-CoA se carboxila primero utilizando un ion bicarbonato en un estereoisómero D de metilmalonil-CoA . Esta reacción involucra un cofactor de biotina , ATP y la enzima propionil-CoA carboxilasa . [6] El carbono del ion bicarbonato se agrega al carbono medio del propionil-CoA, formando un D-metilmalonil-CoA. Sin embargo, la conformación D se convierte enzimáticamente en la conformación L por la metilmalonil-CoA epimerasa . Luego sufre un reordenamiento intramolecular, que es catalizado por la metilmalonil-CoA mutasa (que requiere B 12 como coenzima) para formar succinil-CoA. El succinil-CoA formado luego ingresa al ciclo del ácido cítrico .
Sin embargo, mientras que el acetil-CoA entra en el ciclo del ácido cítrico condensándose con una molécula existente de oxaloacetato , el succinil-CoA entra en el ciclo como un compuesto principal por derecho propio. Por lo tanto, el succinato simplemente se suma a la población de moléculas circulantes en el ciclo y no sufre ninguna metabolización neta mientras está en él. Cuando esta infusión de intermediarios del ciclo del ácido cítrico excede la demanda cataplerótica (como para la síntesis de aspartato o glutamato ), algunos de ellos pueden extraerse a la vía de la gluconeogénesis , en el hígado y los riñones, a través de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa , y convertirse en glucosa libre. [7]
La β-oxidación de los ácidos grasos insaturados plantea un problema, ya que la ubicación de un enlace cis puede impedir la formación de un enlace trans-Δ 2 , que es esencial para la continuación de la β-oxidación, ya que esta conformación es ideal para la catálisis enzimática. Esto lo gestionan otras dos enzimas, la enoil CoA isomerasa y la 2,4-dienoil CoA reductasa . [8]
La β-oxidación ocurre normalmente hasta que el acil CoA (debido a la presencia de un doble enlace) no es un sustrato apropiado para la acil CoA deshidrogenasa o enoil CoA hidratasa :
La oxidación de los ácidos grasos también se produce en los peroxisomas cuando las cadenas de ácidos grasos son demasiado largas para ser procesadas por las mitocondrias. En los peroxisomas se utilizan las mismas enzimas que en la matriz mitocondrial y se genera acetil-CoA. Los ácidos grasos de cadena muy larga (superior a C-22), los ácidos grasos ramificados [9] , algunas prostaglandinas y leucotrienos [10] sufren una oxidación inicial en los peroxisomas hasta que se forma octanoil-CoA , momento en el que sufre una oxidación mitocondrial. [11]
Una diferencia significativa es que la oxidación en los peroxisomas no está acoplada a la síntesis de ATP . En cambio, los electrones de alto potencial se transfieren al O 2 , lo que produce peróxido de hidrógeno . La enzima catalasa , que se encuentra principalmente en los peroxisomas y el citosol de los eritrocitos (y a veces en las mitocondrias [12] ), convierte el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno .
La betaoxidación peroxisomal también requiere enzimas específicas del peroxisoma y de ácidos grasos muy largos. Existen cuatro diferencias clave entre las enzimas utilizadas para la betaoxidación mitocondrial y la peroxisomal:
La oxidación peroxisomal es inducida por una dieta rica en grasas y la administración de fármacos hipolipidémicos como el clofibrato .
En teoría, la producción de ATP para cada ciclo de oxidación en el que se descomponen dos carbonos a la vez es de 17, ya que cada NADH produce 3 ATP, el FADH 2 produce 2 ATP y una rotación completa de acetil-CoA en el ciclo del ácido cítrico produce 12 ATP. [13] En la práctica, está más cerca de 14 ATP para un ciclo de oxidación completo, ya que se producen 2,5 ATP por molécula de NADH, 1,5 ATP por cada molécula de FADH 2 y el acetil-CoA produce 10 ATP por rotación del ciclo del ácido cítrico [13] (según la relación P/O ). Este desglose es el siguiente:
Fuente | ATP | Total |
---|---|---|
1 FADH2 | x1,5 ATP | = 1,5 ATP (teóricamente 2 ATP) [13] |
1 NADH | x2,5 ATP | = 2,5 ATP (teóricamente 3 ATP) [13] |
1 Acetil CoA | x10ATP | = 10 ATP (teóricamente 12 ATP) |
1 Succinil CoA | x4ATP | = 4 ATP |
Total | = 14 ATP |
Para una grasa saturada de número par (C n ), se necesitan 0,5 * n - 1 oxidaciones y el proceso final produce un acetil CoA adicional. Además, se pierden dos equivalentes de ATP durante la activación del ácido graso. Por lo tanto, la producción total de ATP se puede expresar como:
o
Por ejemplo, el rendimiento de ATP del palmitato (C 16 , n = 16 ) es:
Representado en forma de tabla:
Fuente | ATP | Total |
---|---|---|
7 FADH2 | x1,5 ATP | = 10,5 ATP |
7 NADH | x2,5 ATP | = 17,5 ATP |
8 Acetil CoA | x10ATP | = 80 ATP |
Activación | = -2 ATP | |
Total | = 106 ATP |
Para una grasa saturada de número impar (C n ), se necesitan 0,5 * n - 1,5 oxidaciones, y el proceso final produce 8 acetil CoA y 1 propionil CoA. Luego se convierte en succinil CoA mediante una reacción de carboxilación y genera 5 ATP adicionales (1 ATP se consume en el proceso de carboxilación, lo que genera un total neto de 4 ATP). Además, se pierden dos equivalentes de ATP durante la activación del ácido graso. Por lo tanto, el rendimiento total de ATP se puede expresar como:
o
Por ejemplo, el rendimiento de ATP del ácido nonadecílico (C 19 , n = 19 ) es:
Representado en forma de tabla:
Fuente | ATP | Total |
---|---|---|
8 FADH2 | x1,5 ATP | = 12 ATP |
8 NADH | x2,5 ATP | = 20 ATP |
8 Acetil CoA | x10ATP | = 80 ATP |
1 Succinil CoA | x4ATP | = 4 ATP |
Activación | = -2 ATP | |
Total | = 114 ATP |
Hay al menos 25 enzimas y proteínas de transporte específicas en la vía de la β-oxidación. [16] De estas, 18 se han asociado con enfermedades humanas como errores innatos del metabolismo .
Además, los estudios indican que los trastornos lipídicos están involucrados en diversos aspectos de la tumorigénesis, y el metabolismo de los ácidos grasos hace que las células malignas sean más resistentes a un entorno hipóxico. En consecuencia, las células cancerosas pueden mostrar un metabolismo lipídico irregular con respecto a la síntesis de ácidos grasos y la oxidación mitocondrial de ácidos grasos (FAO), que están involucradas en diversos aspectos de la tumorigénesis y el crecimiento celular. [17] Se han identificado varios trastornos específicos de la β-oxidación.
La deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena media (MCAD) [18] es el trastorno de la β-oxidación de los ácidos grasos más común y un error congénito metabólico prevalente. A menudo se identifica mediante el cribado neonatal. Aunque los niños son normales al nacer, los síntomas suelen aparecer entre los tres meses y los dos años de edad, y algunos casos aparecen en la edad adulta.
La acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) desempeña un papel crucial en la β-oxidación de los ácidos grasos mitocondriales, un proceso vital para generar energía durante períodos prolongados de ayuno o de alta demanda energética. Este proceso, especialmente importante cuando el glucógeno hepático está agotado, favorece la cetogénesis hepática. El paso específico catalizado por la MCAD implica la deshidrogenación de la acil-CoA. Este paso convierte la acil-CoA de cadena media en trans-2-enoil-CoA, que luego se metaboliza para producir energía en forma de ATP.
Síntomas
Tratos
La deficiencia de hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) [19] es un efecto mitocondrial de la función enzimática deteriorada.
La LCHAD realiza la deshidrogenación de los derivados de hidroxiacil-CoA, facilitando la eliminación de hidrógeno y la formación de un grupo ceto . Esta reacción es esencial para los pasos posteriores de la beta oxidación que conducen a la producción de acetil-CoA, NADH y FADH2, que son importantes para generar ATP, la moneda energética de la célula.
La deficiencia de hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) es una afección que afecta la función mitocondrial debido a alteraciones enzimáticas. La deficiencia de LCHAD está causada específicamente por un déficit de la enzima 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga. Esto provoca la incapacidad del cuerpo para transformar grasas específicas en energía, especialmente durante los períodos de ayuno.
Síntomas
Tratos
La deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga ( deficiencia de VLCAD ) es un trastorno genético que afecta la capacidad del cuerpo para descomponer ciertas grasas. En el ciclo de la β-oxidación, la función de la VLCAD consiste en eliminar dos átomos de hidrógeno de la molécula de acil-CoA, formando un doble enlace y convirtiéndola en trans-2-enoil-CoA. Este primer paso crucial del ciclo es esencial para que el ácido graso se someta a un mayor procesamiento y producción de energía. Cuando hay una deficiencia de VLCAD, el cuerpo tiene dificultades para descomponer eficazmente los ácidos grasos de cadena larga. Esto puede provocar una acumulación de estas grasas y una escasez de energía, especialmente durante los períodos de ayuno o de mayor actividad física. [20]
Síntomas
Tratos
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: CS1 maint: DOI inactive as of July 2024 (link)