En respuesta a un estímulo, los GPCR activan las proteínas G heterotriméricas . Para desactivar esta respuesta, o adaptarse a un estímulo persistente, los receptores activos necesitan ser desensibilizados. El primer paso en la desensibilización es la fosforilación del receptor por una clase de serina/treonina quinasas llamadas quinasas del receptor acoplado a proteína G (GRK). La fosforilación de GRK prepara específicamente al receptor activado para la unión de arrestina. La unión de arrestina al receptor bloquea la señalización mediada por proteína G adicional y dirige los receptores para la internalización, y redirige la señalización a vías alternativas independientes de la proteína G, como la señalización de β-arrestina. [7] [8] [9] [10] [6] Además de los GPCR, las arrestinas se unen a otras clases de receptores de superficie celular y a una variedad de otras proteínas de señalización. [11]
Subtipos
Los mamíferos expresan cuatro subtipos de arrestina y cada uno de ellos se conoce con varios alias. El nombre sistemático de la arrestina (1-4) más los alias más utilizados para cada subtipo de arrestina se enumeran a continuación en negrita :
La arrestina-1 se identificó originalmente como el antígeno S (SAG) que causa la uveítis (enfermedad ocular autoinmune), y luego se describió de forma independiente como una proteína de 48 kDa que se une a la rodopsina fosforilada activada por la luz antes de que quedara claro que ambas son una y la misma. Más tarde se le cambió el nombre a arrestina visual, pero cuando se clonó otro subtipo visual específico de los conos se acuñó el término arrestina de bastones. Esto también resultó ser un nombre inapropiado: la arrestina-1 se expresa en niveles muy altos comparables tanto en las células fotorreceptoras de bastones como de conos .
Arrestina-3 . La segunda arrestina no visual clonada se denominó primero β-arrestina-2 (cambiando retroactivamente el nombre de β-arrestina a β-arrestina-1), aunque en ese momento estaba claro que las arrestinas no visuales interactúan con cientos de GPCR diferentes, no solo con el receptor β 2 -adrenérgico. Los nombres sistemáticos, arrestina-2 y arrestina-3, respectivamente, se propusieron poco después.
La arrestina-4 fue clonada por dos grupos y se la denominó arrestina de cono, por el tipo de fotorreceptor que la expresa, y arrestina X, por el cromosoma donde reside su gen. En la base de datos HUGO su gen se llama arrestina-3 .
Los peces y otros vertebrados parecen tener sólo tres arrestinas: hasta ahora no se ha clonado ningún equivalente de la arrestina-2, que es el subtipo no visual más abundante en los mamíferos. El protocordado Ciona intestinalis (ascidia) tiene sólo una arrestina, que sirve como visual en su larva móvil con ojos muy desarrollados, y se vuelve no visual genérica en el adulto sésil ciego. Las posiciones conservadas de múltiples intrones en su gen y los de nuestros subtipos de arrestina sugieren que todos evolucionaron a partir de esta arrestina ancestral. [12] Los invertebrados inferiores, como el gusano redondo Caenorhabditis elegans , también tienen sólo una arrestina. Los insectos tienen arr1 y arr2, originalmente denominadas "arrestinas visuales" porque se expresan en fotorreceptores, y un subtipo no visual (kurtz en Drosophila ). Más tarde se descubrió que arr1 y arr2 desempeñaban un papel importante en las neuronas olfativas y se les cambió el nombre a "sensoriales". Los hongos tienen parientes lejanos de la arrestina involucrados en la detección del pH.
Distribución de tejidos
En prácticamente todas las células eucariotas se expresan una o más arrestinas. En los mamíferos, la arrestina-1 y la arrestina-4 se limitan en gran medida a los fotorreceptores, mientras que la arrestina-2 y la arrestina-3 son ubicuas. Las neuronas tienen el nivel más alto de expresión de ambos subtipos no visuales. En los precursores neuronales, ambas se expresan en niveles comparables, mientras que en las neuronas maduras la arrestina-2 está presente en niveles 10-20 veces más altos que la arrestina-3.
Mecanismo
Las arrestinas bloquean el acoplamiento de GPCR a proteínas G de dos maneras. Primero, la unión de la arrestina a la cara citoplasmática del receptor ocluye el sitio de unión para la proteína G heterotrimérica, impidiendo su activación (desensibilización). [13] Segundo, la arrestina vincula al receptor a elementos de la maquinaria de internalización, clatrina y adaptador de clatrina AP2 , que promueve la internalización del receptor a través de fosas recubiertas y el posterior transporte a compartimentos internos, llamados endosomas . Posteriormente, el receptor podría ser dirigido a compartimentos de degradación ( lisosomas ) o reciclado de nuevo a la membrana plasmática donde puede volver a enviar señales. La fuerza de la interacción arrestina-receptor juega un papel en esta elección: los complejos más apretados tienden a aumentar la probabilidad de degradación del receptor (Clase B), mientras que los complejos más transitorios favorecen el reciclaje (Clase A), aunque esta "regla" está lejos de ser absoluta. [2] Más recientemente, se descubrieron interacciones directas entre las proteínas G de la familia Gi/o y la arrestina aguas abajo de múltiples receptores, independientemente del acoplamiento canónico de la proteína G. [14] Estos hallazgos recientes introducen un mecanismo de señalización de GPCR distinto de la activación canónica de la proteína G y la desensibilización de la β-arrestina en la que los GPCR causan la formación de complejos de señalización Gαi:β-arrestina.
Estructura
Las arrestinas son moléculas alargadas, en las que varias interacciones intramoleculares mantienen la orientación relativa de los dos dominios. Las arrestinas celulares no estimuladas se localizan en el citoplasma en una conformación basal “inactiva”. Los GPCR fosforilados activos reclutan arrestina a la membrana plasmática. La unión al receptor induce un cambio conformacional global que implica el movimiento de los dos dominios de arrestina y la liberación de su cola C-terminal que contiene sitios de unión de clatrina y AP2. La mayor accesibilidad de estos sitios en la arrestina unida al receptor dirige el complejo arrestina-receptor a la fosa recubierta. Las arrestinas también se unen a los microtúbulos (parte del “esqueleto” celular), donde asumen otra conformación, diferente de la forma libre y la unida al receptor. Las arrestinas unidas a los microtúbulos reclutan ciertas proteínas al citoesqueleto, lo que afecta su actividad y/o la redirige a las proteínas asociadas a los microtúbulos.
Las arrestinas se desplazan entre el núcleo celular y el citoplasma . Sus funciones nucleares no se comprenden por completo, pero se ha demostrado que los cuatro subtipos de arrestinas de los mamíferos eliminan del núcleo a algunas de sus parejas, como la proteína quinasa JNK3 o la ubiquitina ligasa Mdm2 . Las arrestinas también modifican la expresión genética al mejorar la transcripción de ciertos genes.
Arrestina (o antígeno S), dominio N-terminal
Estructura de la arrestina de los segmentos externos del bastón bovino. [1]
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