Ácido 9-hidroxioctadecadienoico
Ácido 9-hidroxioctadecadienoico
Nombres
Nombre IUPAC preferido
Ácido (9 S ,10 E ,12 Z )-9-hidroxioctadeca-10,12-dienoico
Otros nombres
  • Ácido α-dimorfólico
  • Ácido 9-hidroxi-10( E ),12( Z )-octadecadienoico
Identificadores
  • 73543-67-6 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Araña química
  • 4472255
Tarjeta informativa de la ECHA100.230.886
Identificador de centro de PubChem
  • 5312830
UNIVERSIDAD
  • 42KE04U9BM controlarY
  • DTXSID20868260
  • InChI=1S/C18H32O3/c1-2-3-4-5-6-8-11-14-17(19)15-12-9-7-10-13-16-18(20)21/h6,8,11,14,17,19H,2-5,7,9-10,12-13,15-16H2,1H3,(H,20,21)/b8-6-,14-11+/t17-/m1/s1 COPIA
    Clave: NPDSHTNEKLQQIJ-UINYOVNOSA-N
  • CCCCC/C=C\C=C\[C@H](CCCCCCCC(=O)O)O
Propiedades
C18H32O3​​​​​
Masa molar296,451  g·mol −1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
Compuesto químico

El ácido 9-hidroxioctadecadienoico (o 9-HODE ) se ha utilizado en la literatura para designar uno o ambos de dos metabolitos estereoisómeros del ácido graso esencial , ácido linoleico : ácido 9( S )-hidroxi-10( E ),12( Z )-octadecadienoico (9( S )-HODE) y ácido 9( R )-hidroxi-10( E ),12( Z )-octadecadienoico (9( R )-HODE); estos dos metabolitos difieren en que tienen sus residuos hidroxi en las configuraciones S o R , respectivamente. La figura adjunta proporciona la estructura de 9( S )-HETE. En la naturaleza existen otros dos derivados del ácido 9-hidroxi linoleico: los isómeros 10 E ,12 E de 9( S )-HODE y 9 (R )-HODE, a saber, el ácido 9( S )-hidroxi-10 E ,12 E -octadecadienoico (9( S )- EE -HODE) y el ácido 9( R )-hidroxi-10 E ,12 E -octadecadienoico (13( R )- EE -HODE); estos dos derivados tienen su doble enlace en el carbono 12 en la configuración E o trans, en oposición a la configuración Z o cis. Los cuatro isómeros 9-HODE, en particular en condiciones de estrés oxidativo , pueden formarse juntos en células y tejidos; tienen actividades y significados biológicos superpuestos, pero no idénticos. Debido a que muchos estudios no han distinguido entre los estereoisómeros S y R y, particularmente en la identificación de los niveles de tejido, los dos isómeros EE , aquí se utiliza 9-HODE cuando el isómero estudiado no está claro.

Un conjunto similar de metabolitos del ácido 13-hidroxioctadecadienoico (13-HODE) (13(S)-HODE), 13(R)-HODE, 13(S)-EE-HODE) y 13(R)-EE-HODE) también se produce de forma natural y, de nuevo en particular en condiciones de estrés oxidativo, puede formarse simultáneamente con los 9-HODE; estos 13-HODE también tienen actividades superpuestas y complementarias, pero no idénticas, con los 9-HODE. Algunos estudios recientes que miden los niveles de HODE en el tejido han agrupado los cuatro 9-HODE y los cuatro 13-HODE para informar solo sobre los HODE totales (tHODE): se ha propuesto que los tHODE sean marcadores de ciertas enfermedades humanas. Otros estudios recientes han agrupado los 9-( S ), 9( R ), 13 ( S )- y 13( R )-HODE junto con los dos metabolitos cetónicos de estos HODE, 9-oxoODE (ácido 9-oxo-10( E ),12( Z )-octadecadienoico) y 13-oxoODE, informando solo sobre los OXLAM totales (metabolitos del ácido linoleico oxidado); los OXLAM han sido implicados en el trabajo conjunto para señalar la percepción del dolor.

Caminos que forman 9-HODE

Ciclooxigenasas 1 y 2

Las enzimas ciclooxigenasa 1 (COX-1) y ciclooxigenasa 2 (COX-2), que son más conocidas por metabolizar el ácido araquidónico a prostaglandinas , también pueden metabolizar el ácido linoleico predominantemente a ácido 9( R )-hidroperoxi-10( E ),12( Z )-octadecadienoico (es decir, 9( R )-HpODE)-HODE) y cantidades menores de ácido 9( S )-hidroperoxi-10( E ),12( Z )-octadecadienoico (es decir, 9( S )-HpODE); en células y tejidos, los dos metabolitos hidroperoxi se reducen rápidamente a 9( R )-HODE y 9( S )-HODE, respectivamente. [1] [2] [3] La COX-2 muestra una mayor preferencia por el ácido linoleico que la Cox-1 y, por lo tanto, se le atribuye la producción de la mayoría de estos productos en células que expresan ambas enzimas COX. [2] Las COX también metabolizan el ácido linoleico a ácido 13( S )-hidroperoxi-octadecadienoico (13( S )-HpODE y cantidades menores de ácido 13( R )-hidroperoxi-octadecadienoico (13( R )-HpODE, que luego se reducen rápidamente a 13( S )-HODE) y 13( R )-HODE; por lo tanto, las dos enzimas metabolizan el ácido linoleico predominantemente al estereoisómero R de 9-HODE y al estereoisómero ( S ) de 13-HODE, predominando los productos 13-HODE sobre los productos 9-HODE. [1] [2] [4]

Citocromo P450

Las enzimas microsomales del citocromo P450 metabolizan el ácido linoleico a una mezcla de 9( S )-HpODE y 9( R )-HpODE que posteriormente se reducen a sus productos hidroxi correspondientes; estas reacciones producen mezclas racémicas en las que predomina el estereoisómero R , por ejemplo, con una relación R / S del 80%/20% en los microsomas del hígado humano. [5] [6] [7] En células y tejidos, las enzimas del citocromo metabolizan simultáneamente el ácido linoleico a 13( S )-HpODE y 13( R )-HpODE que se reducen a 13( S )-HODE y 13( R )-HODE en una relación R / S similar a la del 9-HODES, es decir, 80%/20%. [6]

Oxidaciones de radicales libres y oxígeno singlete

El estrés oxidativo en células y tejidos produce oxidaciones inducidas por radicales libres e inducidas por oxígeno singlete del ácido linoleico para generar las diversas mezclas racémicas de 9-HpODE y 9-HODE en reacciones no enzimáticas que producen, o se sospecha pero no se ha demostrado que producen, cantidades aproximadamente iguales de sus estereoisómeros S y R. [8] [9] [10] Se atribuye a estas oxidaciones ser las principales contribuyentes a la producción de isómeros 9-HODE y 13-HODE en tejidos sometidos a estrés oxidativo, como ocurre en cualquier tejido que sufre un flujo sanguíneo inadecuado, inflamación u otra lesión grave, en la esteatohepatitis hepática , en las placas de ateroma de la enfermedad cardiovascular , en los tejidos nerviosos de las enfermedades neurodegenerativas y en los diversos tejidos comprometidos por la diabetes (véase estrés oxidativo ). [11] [12] La oxidación por radicales libres del ácido linoleico produce mezclas racémicas de 9-HODE y 9-EE-HODE; El ataque del oxígeno singlete al ácido linoleico produce (presumiblemente) mezclas racémicas de 9-HODE, ácido 10-hidroxi-8 E ,12 Z -octadecadienoico y ácido 12-hidroxi-9 Z -13- E -octadecadienoico. [13] [12] Dado que las oxidaciones inducidas por radicales libres e inducidas por oxígeno singlete del ácido linoleico producen un conjunto similar de metabolitos de 13-HODE (véase ácido 13-hidroxioctadecadienoico ), dado que tanto los radicales libres como el oxígeno singlete atacan no solo al ácido linoleico libre sino también al ácido linoleico unido a fosfolípidos , glicéridos , colesterol y otros lípidos, y dado que las reacciones de radicales libres y de oxígeno singlete pueden ocurrir juntas, los tejidos estresados ​​por oxígeno a menudo contienen una variedad de productos 9-HODE y 13-HODE libres y unidos a lípidos. Por ejemplo, estudios de laboratorio han descubierto que 9-HODE y 9-EE-HODE (junto con sus contrapartes 13-HODE) se encuentran en los componentes de fosfolípidos y colesterol de las lipoproteínas de baja densidad que han sido oxidadas por monocitos humanos; la reacción parece deberse a la oxidación inducida por radicales libres y/o superóxido in situ de las lipoproteínas. [14]

Ratón 8(S)-lipoxigenasa

El homólogo murino de la 15( S )-lipoxigenasa-2 humana (ALOX15B), la 8( S )-lipoxigenasa, si bien prefiere el ácido araquidónico al ácido linoleico, metaboliza el ácido linoleico predominantemente a (9( S )-HpODE, que en los tejidos y células se reduce rápidamente a 9( S )-HODE. [15] [16] Sin embargo, la ALOX15B, similar a la 15-lipoxigenasa-1 humana (ALOX15), metaboliza el ácido linoleico a 13( S )-HODE pero no a 9( S )-HODE. [17] [18]

Metabolismo

Al igual que la mayoría de los ácidos grasos insaturados, los 9-HODE formados en las células se incorporan a los fosfolípidos celulares principalmente en la posición sn-2 del fosfolípido (ver Fosfolipasa A2 ); [19] [20] sin embargo, dado que el ácido linoleico unido a los fosfolípidos celulares es susceptible a la peroxidación no enzimática y al ataque de radicales libres, [21] [ 22] [23] los 9-HODE en los fosfolípidos celulares también pueden derivar más directamente de la oxidación in situ. El 9-HODE esterificado a la posición sn-2 de la fosfatidilserina está sujeto a ser liberado como 9-HODE libre por la acción del citosol (ver la sección de la fosfolipasa A2 sobre cPLA2) y, por lo tanto, puede servir como un depósito de almacenamiento que se moviliza por la estimulación celular. [23]

El 9-HODE puede metabolizarse aún más a ácido 9-oxo-10( E ),12( Z )-octadecadienoico (9-oxoODE o 9-oxo-ODE), posiblemente por la misma deshidrogenasa de ácidos grasos hidroxilados que metaboliza otros ácidos grasos hidroxilados, como el 13-HODE, a sus derivados oxo. [24]

Acciones directas

9-HODE, 9-oxoODE y 9-EE-HODE (junto con sus contrapartes 13-HODE) activan directamente el receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARγ). [25] [26] [27] Esta activación parece ser responsable de la capacidad de 13-HODE (y 9-HODE) para inducir la transcripción de genes inducibles por PPARγ en monocitos humanos , así como para estimular la maduración de estas células a macrófagos . [25] 13( S )-HODE (y 9( S )-HODE) también estimulan la activación del receptor activado por el proliferador de peroxisomas beta (PPARβ) en un sistema celular modelo; También se propone que 13-HODE (y 9-HODE) contribuyen a la capacidad de la lipoproteína de baja densidad (LDL) oxidada para activar PPARβl: la célula absorbe 13-HODE (y 9-HODE) unido a fosfolípidos que contiene LDL y luego las fosfolipasas actúan sobre él para liberar los HODE que, a su vez, activan directamente PPARβl. [28]

13( S )-HODE, 13( R )-HODE y 13-oxoODE, junto con sus contrapartes 9-HODE, también actúan sobre las células a través de TRPV1 . TRPV1 es el receptor 1 de la subfamilia V del canal de cationes de potencial receptor transitorio (también denominado receptor de capsaicina o receptor vanilloide 1). Estos 6 HODE, denominados metabolitos de ácido linoleico oxidado (OXLAM), de forma individual pero también y posiblemente en mayor medida cuando actúan juntos, estimulan respuestas dependientes de TRPV1 en neuronas de roedores, células epiteliales bronquiales de roedores y humanos, y en células modelo creadas para expresar TRPV1 de roedores o humanos. Esta estimulación parece deberse a una interacción directa de estos agentes en TRPV1, aunque los informes no coinciden en las potencias de los (OXLAM); por ejemplo, el OXLAM más potente, 9( S )-HODE, requiere al menos 10 micromoles/litro [29] o una concentración más fisiológica de 10 nanomoles/litro [30] para activar TRPV1 en neuronas de roedores. Se atribuye a la interacción OXLAM-TRPV1 la mediación de la sensación de dolor en roedores (véase más abajo).

9( S )-HODE y con potencias progresivamente menores 9( S )-HpODE, una mezcla racémica de 9-HODE, 13( S )-HpODE y 13( S )-HODE activan directamente GPR132 humano (pero no de ratón) (es decir, receptor acoplado a proteína G 132 o G2A) en células de ovario de hámster chino diseñadas para expresar estos receptores; 9( S )-HODE también fue un estimulador más potente de G2A humano que una serie de metabolitos de ácido araquidónico monohidroxilado . [31] [32] GPR132 se describió inicialmente como un receptor sensor de pH; Aún no se han determinado los roles de los 9-HODE, así como otros metabolitos del ácido linoleico y araquidónico en la activación de GPR132 en las condiciones fisiológicas y patológicas en las que se supone que están involucrados (ver GPR132 para obtener una lista de estas condiciones). Esta determinación, tal como podría aplicarse a los humanos, se hace difícil por la incapacidad de estos HODE de activar GPR132 de roedores y, por lo tanto, de analizarse en modelos de roedores.

Relevancia biológica y clínica

Como marcadores de enfermedades que implican estrés oxidativo

Varias mediciones de los niveles de especies reactivas de oxígeno en los tejidos y la sangre se han utilizado como marcadores de enfermedades en las que se generan estas especies y pueden contribuir a la lesión tisular y a las alteraciones sistémicas; ejemplos de dichas enfermedades incluyen una amplia gama de enfermedades neurológicas, cardiovasculares, infecciosas, autoinmunes y genéticas (véase estrés oxidativo ). Las mediciones de HODE se han evaluado como marcadores de muchas de estas enfermedades relacionadas con el estrés de oxígeno. Estas mediciones utilizan comúnmente métodos de saponificación para liberar HODE unidos por acilación a otras moléculas; por lo tanto, miden no solo HODE libres sino también HODE acilados a fosfolípidos , glicéridos , colesterol y otros lípidos .

Los estudios han descubierto que 1) los niveles de 9( S )-HODE (y 13( S )-HODE) están elevados en el plasma de pacientes mayores con cataratas en etapa temprana en comparación con sujetos sin cataratas; 2) los niveles de 9-HODE (y 13-HODE) aumentan en las lipoproteínas de baja densidad de pacientes con artritis reumatoide en comparación con sujetos sanos, así como en el tejido óseo destructivo pero no normal de los pacientes con artritis reumatoide; 3) los HODE totales (incluye los estereoisómeros 9-HODE y 13-HODE) son más altos en el plasma y el hígado de pacientes con infecciones virales crónicas de hepatitis C y hepatitis B, así como en el plasma y los glóbulos rojos de pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con sujetos sanos; 4) Los niveles de 9-HODE y 9-oxoODE (así como 13-HODE y 13-oxo-ODE) estaban elevados en el suero y/o las secreciones pancreáticas de pacientes con pancreatitis en comparación con sujetos de control; 5) los niveles de los precursores hidroperoxi de 9-HODE y 13-HODE están elevados en el plasma y/o los glóbulos rojos de pacientes con enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis , diabetes , nefritis diabética , esteatohepatitis no alcohólica y esteatohepatitis alcohólica en comparación con sujetos sanos. [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] Estos estudios sugieren que los niveles altos de HODE pueden ser útiles para indicar la presencia y progresión de las enfermedades citadas. Sin embargo, dado que los valores absolutos de HODE encontrados en diferentes estudios varían en gran medida, dado que los niveles de HODE varían con la ingesta de ácido linoleico en la dieta, dado que los HODE pueden formarse durante el procesamiento de los tejidos y dado que los niveles anormales de HODE no están vinculados a una enfermedad específica, el uso de estos metabolitos como marcadores no ha alcanzado utilidad clínica. [11] [37] [40] [12] Los marcadores HODE pueden encontrar utilidad como marcadores de una enfermedad específica, un tipo de enfermedad y/o la progresión de la enfermedad cuando se combinan con otros marcadores de enfermedad. [12] [41]

Algunos de los estudios citados anteriormente han sugerido que los 9-HODE, 13-HODE, sus contrapartes hidroperoxi y/o sus contrapartes oxo contribuyen mecánicamente a estas enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo. Es decir, la oxidación del ácido linoleico por radicales libres produce estos productos que luego contribuyen a la lesión tisular, daño del ADN y/o disfunciones sistémicas que caracterizan a las enfermedades. [42] [43] [44] [45] [46] Además, algunos de estos productos relacionados con los HODE pueden servir como señales para activar vías que combaten las especies reactivas de oxígeno y, de esta y otras maneras, el estrés oxidativo. Sigue sin estar claro si los HODE y sus contrapartes promueven, atenúan o simplemente reflejan enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo.

Como mediadores de la percepción del dolor

9( S )-HODE, 9( R )-HODE y 9-oxoODE, junto con otros OXLAM, parecen actuar a través del receptor TRPV1 (ver la sección anterior sobre Acciones directas) mediando la percepción del dolor agudo y crónico inducido por el calor, la luz UV y la inflamación en la piel de roedores. [30] [47] [48] [49] [50] Estos estudios proponen que el circuito OXLAM-TRPV1 (siendo 9( S )-HODE el OXLAM activador de TRPV1 más potente) contribuye de manera similar a la percepción del dolor en humanos.

Como contribuyentes a la aterosclerosis

Los 9-HODE, 13-HODE y la lipoproteína de baja densidad que se ha oxidado de modo que contiene HODE estimulan la expresión del ARNm de interleucina 1β y su liberación extracelular desde los macrófagos derivados de monocitos de sangre periférica humana ; la interleucina 1β está implicada en la proliferación de células musculares lisas que ocurre en la aterosclerosis y contribuye al estrechamiento de los vasos sanguíneos. [51]

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