Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico

Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico
Nombres
Nombre IUPAC preferido
Ácido (5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z ) -20-hidroxiicosa-5,8,11,14-tetraenoico
Otros nombres
20-HETE, ácido 20-hidroxi-5,8,11,14-eicosatetraenoico, ácido 20-hidroxieicosatetraenoico
Identificadores
  • 79551-86-3
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
EBICh
  • CHEBI:34306
Araña química
  • 4446281
  • 4103
BARRIL
  • C14748
Mallaácido 20-hidroxi-5,8,11,14-eicosatetraenoico
Identificador de centro de PubChem
  • 5283157
  • DTXSID601009895
  • Clave: NNDIXBJHNLFJJP-DTLRTWKJSA-N
  • InChI=1S/C20H32O3/c21-19-17-15-13-11-9-7-5-3-1-2-4-6-8-10-12-14-16-18-20(22) 23/h1,3-4,6-7,9-10,12,21H,2,5,8,11,13-19H2,(H,22,23)/b3-1-,6-4-, 9-7-,12-10-
  • C(CC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCC(=O)O)CCO
Propiedades
C20H32O3​​​​​
Masa molar320,473  g·mol −1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
Compuesto químico

El ácido 20-hidroxieicosatetraenoico , también conocido como 20-HETE o ácido 20-hidroxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico, es un metabolito eicosanoide del ácido araquidónico que tiene una amplia gama de efectos sobre el sistema vascular , incluyendo la regulación del tono vascular, el flujo sanguíneo a órganos específicos, el transporte de sodio y líquidos en el riñón y la remodelación de la vía vascular. Se ha demostrado que estos efectos vasculares y renales del 20-HETE son responsables de la regulación de la presión arterial y el flujo sanguíneo a órganos específicos en roedores ; estudios genéticos y preclínicos sugieren que el 20-HETE puede regular de manera similar la presión arterial y contribuir al desarrollo de accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos. Además, la pérdida de su producción parece ser una de las causas de la enfermedad neurológica humana, paraplejía espástica hereditaria . Los estudios preclínicos también sugieren que la sobreproducción de 20-HETE puede contribuir a la progresión de ciertos cánceres humanos, particularmente los de mama.

Biosíntesis

Producción en humanos

Un subconjunto de las ω-hidroxilasas unidas al microsoma del citocromo P450 (CYP450) , las omega hidroxilasas del citocromo P450 , metabolizan el ácido araquidónico a 20-HETE mediante una reacción de oxidación omega . [1] Las enzimas CYP450 pertenecen a una superfamilia que en los humanos está compuesta por al menos 57 miembros y en los ratones por al menos 120 miembros. [2] Entre esta superfamilia, ciertos miembros de las subfamilias CYP4A y CYP4F en la familia CYP4 se consideran enzimas predominantes del citocromo P450 que son responsables en la mayoría de los tejidos de formar 20-HETE y, al mismo tiempo, cantidades más pequeñas de 19-hidroxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -ácido eicosatetraenoico (19-HETE). [1] Sin embargo, CYP2U1 también puede contribuir a la producción de estos dos HETE [3] y CYP4F8 puede metabolizar el ácido araquidónico a 19-HETE mientras que forma poco o nada de 20-HETE. [4]

La producción de 19-HETE con 20-HETE puede ser significativa ya que 19( R )-HETE, aunque no su estereoisómero , 19( S )-HETE, inhibe la acción de 20-HETE sobre las células endoteliales vasculares. [5] Con base en estudios que analizan la producción de otros HETE por enzimas CYP, [6] la producción de 19-HETE por estas enzimas puede incluir sus estereoisómeros R y S.

En los seres humanos, las ω-hidroxilasas CYP4 incluyen CYP4A11 , CYP4F2 y CYP4F3 , siendo las enzimas sintetizadoras de 20-HETE predominantes CYP4F2, que es la principal enzima productora de 20-HETE en el riñón humano, seguida de CYP4A11. [7] [8] [9] CYP4F3 se expresa como dos enzimas distintas, CYP4F3A y CYP4F3B, debido al empalme alternativo de una única molécula precursora de pre-ARNm; CYP4F3A se expresa principalmente en leucocitos, CYP4F3B principalmente en el hígado. [10] El CYP4Z1 humano , que se expresa en una gama limitada de tejidos como la mama y el ovario humanos, también puede metabolizar el ácido araquidónico a 20-HETE [11] mientras que el CYP4A22 humano , que alguna vez se consideró que contribuía a la producción de 20-HETE, ahora se considera metabólicamente inactivo. [8] Finalmente, el CYP2U1 , el único miembro de la subfamilia CYP2U humana, se expresa en gran medida en el cerebro y el timo y en menor medida en muchos otros tejidos como el riñón, el pulmón y el corazón. [12] [13] La proteína CYP2U1 también se expresa en gran medida, en comparación con varias otras enzimas del citocromo P450, en el tejido mamario maligno; [14] la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7 expresa ARN mensajero para este citocromo. [15]

Producción por roedores y otros animales

En ratones, las únicas enzimas productoras de 20-HETE y 19-HETE de la subfamilia Cyp4a son dos ampliamente homólogas, Cyp4a12a y Cyp4a12b; Cyp4a12a se expresa en el riñón masculino de una manera dependiente de la hormona andrógena. [16] En ratas, Cyp4a1, Cyp4a2, Cyp4a3 y Cyp4a8 producen 20-HETE. [7] La ​​distribución tisular de estas enzimas difiere de la de los humanos [9], lo que hace que las extrapolaciones de estudios con roedores a humanos sean algo complicadas.

El CYP2J9 de ratón, el CYP2J3 de rata y el CYP2J de oveja metabolizan el ácido araquidónico principalmente a 19-HETE pero también a cantidades más pequeñas de 20-HETE y, en el caso de la enzima de oveja, a 18-HETE; sin embargo, el CYP2J2 humano es una epoxigenasa que metaboliza el ácido araquidónico a productos epóxicos . [17]

Factores que regulan la producción de 20-HETE

Muchos agentes estimulan las células y los tejidos para producir 20-HETE in vitro e in vivo. Los andrógenos son estimuladores particularmente potentes de esta producción. [18] [19] Otros estimuladores incluyen los poderosos agentes inductores de vasoconstricción , la angiotensina II , las endotelinas y los compuestos alfa adrenérgicos (por ejemplo, la noradrenalina ). [20]

El óxido nítrico , el monóxido de carbono y el superóxido inhiben la producción de 20-HETE; estos agentes no farmacológicos lo hacen uniéndose al sitio de unión del hemo de las enzimas productoras de 20-HETE, el citocromo p450. [21] Los fármacos que son sustratos para las enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) que metabolizan 20-HETE, como los agentes antiinflamatorios no esteroides , los opioides , el gemfibrozil , el Lasix , el propanol y varios inhibidores de la COX-2 , pueden actuar como efectos secundarios quizás no deseados para aumentar los niveles de 20-HETE. [21] [22] Hay una variedad de agentes farmacológicos que inhiben la síntesis de 20-HETE, incluidos varios análogos de ácidos grasos que compiten reversiblemente con el ácido araquidónico por el sitio de unión del sustrato en las enzimas CYP y los fármacos basados ​​en benceno. [8] [23]

Disposición sobre la producción de 20-HETE

Las citocromos ω-oxidasas, incluidas las que pertenecen a las subfamilias CYP4A y CYP4F y CYPU21, hidroxilan no solo el ácido araquidónico sino también varios ácidos grasos de cadena más corta (p. ej., ácido láurico ) y/o de cadena más larga (p. ej., ácido docosahexaenoico ). [3] [24] También pueden ω-hidroxilar y, por lo tanto, reducir la actividad de varios metabolitos de ácidos grasos (p. ej., LTB4 , 5-HETE , ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , 12-HETE y varias prostaglandinas ) que regulan la inflamación , las respuestas vasculares y otras reacciones. [4] [25] Esta inactivación inducida por el metabolismo puede ser la base de las funciones propuestas de los citocromos en la amortiguación de las respuestas inflamatorias y las asociaciones informadas de ciertas variantes de un solo nucleótido de CYP4F2 y CYP4F3 con la enfermedad de Krohn humana y la enfermedad celíaca , respectivamente. [10] [26] [27] Si bien muchos de los efectos y enfermedades asociados con la sobre o subexpresión, la inhibición farmacológica y las variantes de un solo nucleótido o mutantes de las citocromo ω-hidroxilasas se han atribuido a su impacto en la producción de 20-HETE, con frecuencia no se ha definido la influencia de estas acciones metabólicas alternativas.

Metabolismo

Se cree que la glucuronidación de 20-HETE por UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) es una vía primaria de eliminación de 20-HETE y, por lo tanto, de inactivación en humanos. [28]

Existen otras vías que metabolizan el 20-HETE. Las plaquetas humanas y otros tejidos lo metabolizan a través de la ciclooxigenasa (s) para formar los análogos 20-hidroxi de la prostaglandina G2 , tromboxano A2 , tromboxano B2 y ácido 11( R )-hidroperoxi-20-hidroxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico que se reduce rápidamente a ácido 11,20-dihidroxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico; También lo metabolizan a través de la 12-lipoxigenasa para formar ácido 12( S )-hidroperoxi-20-hidroxi-5 Z ,8 Z ,101 E ,14 Z -eicosatetraenoico que también se reduce rápidamente a ácido 12,20-dihidroxi-5 Z , 8 Z ,101 E ,14 Z -eicosatetraenoico. [29] [30] (La quiralidad de los residuos de hidroperoxi e hidroxilo en las posiciones 11 y 12 en los ácidos eicosatetraenoicos se predice en base a estudios que definen la quiralidad de los metabolitos araquidónicos producidos por estas enzimas. [31] [32] ) Dado que los metabolitos de prostaglandina y tromboxano de 20-HETE carecen de las actividades estimulantes de plaquetas de sus precursores de prostaglandina y tromboxano y dado que los metabolitos 12-hidroxi y 11-hidroxi de 20-HETE también pueden estar inactivos, estas vías metabólicas parecen funcionar en la inactivación de 20-HETE con respecto al sistema plaquetario. [33] Sin embargo, los metabolitos de prostaglandina 20-hidroxi son capaces de contraer los anillos de la aorta de la rata y, por lo tanto, podrían contribuir a las acciones hipertensivas de 20-HETE. [34]

Las células musculares lisas y endoteliales cultivadas de la microvasculatura del cerebro de ratón oxidan 20-HETE a su análogo 20-carboxi, ácido 20-carboxi- 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico, luego a ácido 18-carboxi-5 Z ,8 Z ,10 Z ,14 Z -octadecatetraenoico, y luego al ácido dicarboxílico de cadena más acortada, ácido 16-carboxi-5 Z ,8 Z ,10 E -hexadecatrrenoico, en una serie de reacciones de oxidación beta . [30] [35] [36] Es probable que estas vías de acortamiento también sirvan para inactivar el 20-HETE, aunque el producto inicial de esta vía de acortamiento, el 20-carboxi-HETE, dilata los microvasos coronarios en el corazón del cerdo y, por lo tanto, podría servir para antagonizar las acciones vasoconstrictoras del 20-HETE, al menos en este órgano y especie. [9] Las células endoteliales de la arteria coronaria aisladas de los cerdos incorporan el 20-HETE principalmente en la posición sn-2 de los fosfolípidos a través de un proceso dependiente de la coenzima A. [37] Es probable, aunque todavía no se ha demostrado, que estas vías de metabolización del 20-HETE en ratones y cerdos también se produzcan en seres humanos.

Distribución tisular de enzimas productoras de 20-HETE y/o actividad

Las enzimas sintetizadoras de 20-HETE se distribuyen ampliamente en el hígado, los riñones, el cerebro, los pulmones, el intestino y los vasos sanguíneos. [1] En la mayoría de los sistemas vasculares, la actividad sintetizadora de 20-HETE se limita al músculo liso vascular de los vasos sanguíneos pequeños, con poca o ninguna actividad de este tipo en las células endoteliales de los vasos o en los vasos sanguíneos grandes. [7] Sin embargo, tanto el músculo liso como las células endoteliales obtenidas de la microvasculatura del cerebro de ratón producen 20-HETE en cultivo. [30]

El 20-HETE es producido por los neutrófilos humanos [38] y las plaquetas [39] y por las células del túbulo ascendente en la médula, así como por las arteriolas preglomerulares y ciertas otras áreas localizadas del riñón del conejo. [9] [40]

Estudios con roedores

Contracción de los vasos sanguíneos

En varios modelos de roedores, el 20-HETE, a bajas concentraciones (<50 nanomolar), actúa para contraer las arterias sensibilizando (es decir, aumentando) las respuestas de contracción de las células musculares lisas de estas arterias a otros agentes contráctiles como los agonistas alfa adrenérgicos, [41] vasopresina , [42] endotelina , [7] y un producto del sistema renina-angiotensina , la angiotensina II. [7] El 20-HETE tiene una interacción particularmente compleja con el sistema renina-angiotensina: la angiotensina II estimula los microvasos preglomerulares del riñón de la rata para producir 20-HETE; esta producción es necesaria para que la angiotensina II ejerza sus efectos constrictores completos; y el 20-HETE induce la transcripción de la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II, es decir, la enzima convertidora de angiotensina . Otros agentes como los andrógenos [18] [19] y los compuestos alfa adrenérgicos como la noradrenalina [20] también estimulan la producción de 20-HETE y tienen acciones vasoconstrictoras que se ven potenciadas por el 20-HETE. Estas interacciones circulares o de retroalimentación positiva pueden servir para perpetuar las respuestas vasoconstrictoras [7] .

Nuevamente en modelos de roedores, el 20-HETE actúa para bloquear los canales de potasio activados por calcio para promover la entrada de calcio iónico a las células del músculo liso vascular a través del canal de calcio tipo L ; el aumento concomitante del calcio intracelular desencadena la contracción de estos músculos. [8]

Los estudios en ratas también indican que en las células endoteliales vasculares el 20-HETE inhibe la asociación de la enzima productora de óxido nítrico , la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) con la proteína de choque térmico 90 ; esto inhibe la capacidad de la eNOS para activarse. Las células endoteliales se vuelven disfuncionales al exhibir una capacidad disminuida para producir el agente vasodilatador, óxido nítrico, y al contener niveles elevados de un radical de oxígeno potencialmente dañino, el anión superóxido ; los vasos sanguíneos a los que pertenecen estas células endoteliales disfuncionales son menos capaces de dilatarse en respuesta al vasodilatador, acetilcolina. [7] [5] [43]

El 20-HETE también puede contraer preparaciones de arterias de roedores (y humanos) al activar directamente el receptor de tromboxano A2 . Si bien es significativamente menos potente que el tromboxano A2 en la activación de este receptor, los estudios sobre preparaciones de arteria cerebral de ratas y humanos indican que el aumento del flujo sanguíneo a través de estas arterias desencadena la producción de 20-HETE, que a su vez se une a los receptores de tromboxano para contraer estos vasos y, por lo tanto, reducir su flujo sanguíneo. Al actuar en esta última capacidad, se propone que el 20-HETE funciona como un mediador que regula el flujo sanguíneo al cerebro. [44] [45]

Estos efectos vasoconstrictores del 20-HETE pueden reducir el flujo sanguíneo a partes específicas del cuerpo, no sólo al cerebro (ver párrafo anterior) sino también a los riñones, hígado, corazón y otros órganos, así como a partes de estos órganos; también pueden contribuir a la hipertensión sistémica , así como a los efectos fisiológicos y patológicos de la activación del receptor de tromboxano . [20] [8] [44] [45]

Lesión de los vasos sanguíneos

Las ratas Sprague Dawley que sufrieron una lesión por balón de la arteria carótida común mostraron niveles elevados de inmunotinción de la enzima CYP4A en el músculo liso de las arterias lesionadas, así como niveles elevados de 20-HETE en las arterias lesionadas. La inhibición de la producción de 20-HETE por dos agentes diferentes redujo en gran medida la hiperplasia de la íntima vascular y la remodelación vascular que se produjeron después de la lesión por balón. Los estudios sugieren que el aumento de la expresión de CYP4A y la producción de 20-HETE contribuyen al crecimiento de la íntima vascular, la remodelación y, por lo tanto, la curación de las arterias carótidas lesionadas de ratas. [46]

Trombosis de los vasos sanguíneos

En el modelo de laboratorio del ratón C57BL/6 , el pretratamiento con 20-HETE acelera el desarrollo de la trombosis y reduce el flujo sanguíneo causado por el agente inductor de la trombosis , el cloruro férrico, en las arterias carótida común y femoral; estudios complementarios en células endoteliales de la vena umbilical humana indican que el 20-HETE estimula la activación de las quinasas reguladas por señales extracelulares para provocar la liberación del factor de von Willebrand dependiente de ERK y del canal de calcio de tipo L , que a su vez estimula la adhesión de las plaquetas a las células endoteliales. [47] Las acciones endoteliales, plaquetarias y procoagulantes del 20-HETE pueden contribuir a su capacidad para interrumpir el flujo de sangre a los tejidos.

Absorción renal

En modelos animales, el 20-HETE estimula la activación de la proteína quinasa C en las células epiteliales de los túbulos proximales del riñón; la quinasa luego fosforila y, por lo tanto, inhibe la Na+/K+-ATPasa y, al mismo tiempo, también bloquea el cotransportador Na-K-Cl y el canal de K+ de 70 pS en la rama ascendente gruesa del asa de Henle (TALH); estos efectos reducen la absorción de sodio y líquidos en la nefrona y, por lo tanto, tienden a reducir la presión arterial. [8]

Hipertensión

Como se indicó anteriormente, el 20-HETE puede aumentar la presión arterial al contraer los vasos sanguíneos arteriales, pero también puede reducirla al promover la pérdida de sodio y líquidos en los riñones. Por lo tanto, los efectos del 20-HETE son complejos, como se indica en los estudios de los siguientes modelos animales. Muchos de estos modelos parecen ser relevantes para la hipertensión en humanos, ya que son paralelos a la enfermedad humana, es decir, los hombres tienen tasas más altas de hipertensión que las mujeres, y las mujeres con niveles elevados de andrógenos (por ejemplo, mujeres posmenopáusicas y mujeres con enfermedad de ovario poliquístico) y tasas más altas de hipertensión. [18]

Modelo de hipertensión espontánea

Las ratas espontáneamente hipertensas presentan niveles elevados de CYP4A2 y 20-HETE; el bloqueo de la producción de 20-HETE reduce la presión arterial en este modelo. [21] El efecto se observa particularmente bien en ratas hembras: las ratas espontáneamente hipertensas posmenopáusicas envejecidas, pero no las premenopáusicas, presentan caídas altamente significativas en la presión arterial cuando se las trata con inhibidores no selectivos o selectivos de la producción de 20-HETE inducida por CYP. [48] [49]

Modelos de hipertensión sensibles a la sal

Las ratas Dahl sensibles a la sal desarrollan hipertensión que se desarrolla más rápidamente y se exacerba con una ingesta alta de sal ( cloruro de sodio ) y mejora con una ingesta baja de sal. En este modelo, las ratas exhiben una vía CYP4A/20-HETE regulada al alza dentro de su vasculatura cerebral y una sobreproducción de especies reactivas de oxígeno en las células endoteliales vasculares que a su vez estimula la vía CYP4A/20-HETE. Los inhibidores no selectivos y no selectivos de la producción de CYP4A y 20-HETE reducen la hipertensión en este modelo. [50] La hipertensión en este modelo es más grave en ratas macho y parece estar mediada al menos en parte por la vasopresina , el sistema renina-angiotensina y los andrógenos. [51] [52]

Las ratas Lewis (ver modelos de ratas de laboratorio ) a las que se les extirpó un riñón y luego se alimentaron con una dieta rica en sal son hipertensas. La infusión intersticial medular renal de un inhibidor de la producción de 20-HETE redujo la formación de 20-HETE en la médula externa del riñón infundido, no tuvo efecto en la producción de 20-HETE en la corteza del riñón infundido y produjo un aumento de la presión arterial media de 115 al inicio a 142 mm de mercurio; este estudio indica que los efectos hipertensivos versus hipotensores del 20-HETE dependen no solo del órgano de su producción sino también, con respecto al riñón, del sitio dentro del órgano donde se produce. [53]

Modelo de hipertensión inducida por andrógenos

El tratamiento con andrógenos causa hipertensión en ratas macho y hembra normales; esta respuesta hipertensiva se reduce en gran medida por diversos inhibidores de la producción de Cyp4a y 20-HETE. [18]

Modelos de hipertensión genéticamente modificados

Los ratones transgénicos Cyp4a12 que sobreexpresan Cyp4a12 desarrollan hipertensión independiente de andrógenos que está asociada con mayores niveles de 20-HETE; esta hipertensión es completamente reversible mediante el tratamiento con un inhibidor selectivo de Cyp4a de la producción de 20-HETE. [54]

Los ratones desprovistos de Cyp4a14 por inactivación del gen (Cyp4a14(-/-)) desarrollan hipertensión dependiente de andrógenos, específica de los machos. Este resultado aparentemente paradójico se debe a la sobreexpresión de Cyp4a12a; la inactivación de Cyp4a14 (Cyp4a14 no produce 20-HETE) conduce a la sobreexpresión del citocromo productor de 20-HETE, Cyp4a149(-/-), y la consiguiente sobreproducción de 20-HETE. El modelo implica un aumento de los andrógenos plasmáticos, un aumento de los niveles vasculares y urinarios de 20-HETE, un alivio de la hipertensión por castración y una hipertensión que es impulsada por una reabsorción excesiva de líquidos en el túbulo proximal del riñón secundaria a la sobreexpresión del antiportador de sodio-hidrógeno 3 ; se presume, pero aún no se ha demostrado, que estos efectos se deban a la sobreproducción de 20-HETE. [16] [55] [56] [57] Se hace referencia al modelo transgénico Cyp4a12 (arriba) en apoyo de esta presunción. [16]

Los ratones con depleción de Cyp4a10 mantienen una presión arterial normal con una dieta baja en sal, pero se vuelven hipertensos con dietas normales o altas en sal; este resultado paradójico parece deberse a una disminución en los niveles renales de Cyp2C44 causada por la pérdida de Cyp4a10. Cyp2C44 metaboliza el ácido araquidónico, una familia de productos inductores de vasodilatación y antihipertensivos, los ácidos epoxieicosatrienoicos (EET). El modelo implica niveles normales de 20-HETE, expresión reducida de Cyp2c44, niveles reducidos de EET y deficiencias en la absorción de sodio en los túbulos renales regulada por EET, y la normalización de la presión arterial hipertensiva mediante el aumento de la expresión de Cyp2c44 al tratar a los ratones con un inductor de su expresión, un activador de PPARα . [16] [58]

Otras actividades

El 20-HETE activa el miembro 1 de la subfamilia V del canal de cationes de potencial transitorio del ratón y del ser humano ( TRPV1 , también conocido como receptor de capsaicina y receptor vanilloide 1) y, a través de este receptor, células ganglionares de la raíz dorsal cultivadas de ratones. [59]

Estudios humanos

Estudios genéticos

Polimorfismo CYP4A11

El CYP4A11 humano tiene una identidad de aminoácidos del 72,69% con el CYP4a14 murino y del 73,02% con el CYP4a10 murino, lo que sugiere que desempeña un papel en humanos similar al del CYP4a14 y/o CYP4a10 en ratones. [60] La asociación de la hipertensión con el CYP4A11 defectuoso en humanos, como se indica a continuación, parece ser paralela a la hipertensión asociada con la eliminación del gen Cyp4a14 en ratones (véase la sección anterior sobre modelos genéticos).

La variante del polimorfismo genético rs1126742 de CYP4A11 cambia la timidina a citosina en el nucleótido 8590 [T8590C] y conduce a una sustitución de fenilalanina a serina en el aminoácido 434); esta variante F434S ha reducido significativamente la capacidad de ω-oxidar el ácido araquidónico a 20-HETE y se ha asociado con hipertensión esencial en: 512 hombres blancos de Tennessee ( odds ratio = 2,31); 1538 hombres y mujeres del Framingham Heart Study (odds ratio = 1,23); [61] hombres pero no mujeres en 732 estadounidenses negros con enfermedad renal hipertensiva que participaron en el Estudio afroamericano de enfermedad renal; [62] varones en una muestra de 507 individuos en Japón [63] y en la tercera encuesta MONICA (Tendencias de monitoreo y determinantes en la enfermedad cardiovascular de 1397 individuos, el genotipo homocigoto C8590C al genotipo homocigoto T8590T con razones de probabilidades de 3,31 para todos los sujetos, 4,30 para varones y 2,93 para mujeres); [64]

Un estudio de 1501 participantes reclutados del Estudio Tanno-Sobetsu encontró que la variante -845G en la región promotora de CYP411 (−845A es el genotipo predominante) está asociada con una transcripción reducida de CYP411 así como con hipertensión (la razón de probabilidades del genotipo homocigoto y heterocigoto -845G versus homocigoto -845A fue de 1,42); [65]

Una variante de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de etiquetado de haplotipo (ver Tag SNP ) de CYP4A11, C296T (citosina a timina en la posición 296), se asoció con un riesgo significativamente mayor de accidente cerebrovascular isquémico (odds ratio ajustada de 1,50 al comparar sujetos homocigotos y heterocigotos C296T con sujetos homocigotos C286C) en >2000 individuos tomados de la población china Han. [66] El efecto de la sustitución de un solo par de bases −296C>T en la actividad transcripcional basal de CYP411 no fue significativo, lo que sugiere que este polimorfismo puede no ser la variante causal, sino que puede estar en desequilibrio de ligamiento con la variante causal. Independientemente, este SNP puede servir como un marcador genético para el riesgo de accidente cerebrovascular por enfermedad de grandes vasos en esta población.

Polimorfismo CYP4F2

El alelo T en rs2108622, que ha sido designado como CYP4F2*3 en la Base de Datos de Nomenclatura de Alelos CYP Humanos por el Consorcio de Variación Farmacogénica, produce la enzima CYP4F2 con residuo de metionina en lugar de valina en la posición 433 (la variante Val433Met), un polimorfismo de un solo nucleótido (1347C>T; NM_001082.5:c.1297G>A; p. Val433Met; rs2108622). Esta variante de la enzima CYP4F2 ha reducido la capacidad para metabolizar el ácido araquidónico a 20-HETE pero aumentó la excreción urinaria de 20-HETE. [67] [68] Los estudios encontraron que: a) entre 161 sujetos hipertensos y 74 normotensos en Australia, la incidencia de la variante Val433Met aumentó significativamente en los sujetos hipertensos; [33] b) entre un gran número de pacientes suecos inscritos y controlados durante 10 años en la cohorte cardiovascular del Malmö Diet and Cancer Study, solo los varones con esta variante presentaron hipertensión; [69] c) entre varios cientos de sujetos en la India, la variante se asoció con hipertensión; [70] y d) al comparar 249 pacientes con hipertensión con 238 controles de la misma edad en Japón, la variante no se asoció con hipertensión. [71] El mantenimiento de la presión arterial más baja que siguió a la pérdida de peso inducida por la dieta fue más difícil para los portadores de la variante Val433Met y puede estar relacionado con una mayor rigidez arterial y una mayor síntesis de 20-HETE. [72]

La variante Val433Met también se asocia con una mayor incidencia de infarto cerebral (es decir, accidente cerebrovascular isquémico) en un estudio de 175 sujetos con infarto en comparación con 246 sujetos de control en Japón, [73] en 507 pacientes con accidente cerebrovascular en comparación con 487 controles de la misma edad y sexo en la India, [70] y en hombres pero no en mujeres en un estudio de 558 pacientes en comparación con 557 controles en China. [66] La variante se asocia con infarto de miocardio en un estudio de 507 pacientes en comparación con 487 controles de la misma edad y sexo en la India, [70] en hombres pero no en mujeres en un estudio de 234 pacientes en comparación con 248 sujetos de control en Japón, [74] y en pacientes hombres pero no mujeres en Suecia inscritos en la cohorte cardiovascular del Estudio de la Dieta y el Cáncer de Malmö. [69] La incidencia de infarto cerebral y de miocardio en estos estudios parece ser independiente de la hipertensión. (Las plaquetas de individuos heterocigotos u homocigotos para la variante Val433Met exhiben respuestas de agregación plaquetaria aumentadas a la epinefrina . [75] Esta hiperreactividad plaquetaria a la epinefrina, particularmente si también se manifiesta a otros agentes agregadores plaquetarios, podría contribuir a infartos cerebrales y coronarios).

La variante de guanina a citosina del polimorfismo de un solo nucleótido rs1558139 en un intrón de CYP4F2 está asociada con hipertensión esencial en hombres solamente en un estudio de 249 hipertensos versus 238 controles de la misma edad en Japón. [71] No se conoce el impacto de esta variante en la expresión de CYP4F2.

Los investigadores han identificado al menos tres polimorfismos más de un solo nucleótido de CYP4F2 (2024C>G P85A; 80 C>T A27V rs771576634; 139C>T R47C rs115517770) que pueden afectar la conversión de ácido araquidónico a HETE-20. [76]

Mutaciones del CYP2U1

Una mutación (c.947A>T) en CYP2U1 se ha asociado con un pequeño número de pacientes con paraplejía espástica hereditaria , ya que se segrega con la enfermedad en el estado homocigótico en dos familias afectadas. La mutación afecta a un aminoácido (p.Asp316Val) altamente conservado entre los ortólogos de CYP2U1 , así como otras proteínas del citocromo P450; la mutación p.Asp314Val se encuentra en el dominio funcional de la enzima, se predice que es perjudicial para la actividad de la enzima y está asociada con la disfunción mitocondrial . [77] [78] Se ha identificado una segunda mutación homocigótica que incapacita la enzima en CYP2U1, c.1A>C/p.Met1?, que se asocia con <1% de los pacientes con paraplejía espástica hereditaria. [79] Si bien no se ha establecido el papel del 20-HETE en estas mutaciones, se plantea la hipótesis de que la reducción en la producción de 20-HETE y, por lo tanto, la activación del receptor TRPV1 en los tejidos nerviosos por parte del 20-HETE, puede contribuir a la enfermedad. [77]

Cáncer

Cáncer de mama

Dos líneas celulares de cáncer de mama humano, T47D y BT-474, diseñadas para sobreexpresar CYP4Z1 mediante transfección sobreexpresan el ARN mensajero para y sobreproducen el factor de crecimiento endotelial vascular A mientras que subexpresan el mensaje y la proteína para el inhibidor tisular de la metaloproteinasa -2. Las células T47D que sobreexpresan CYP4Z1 también sobreproducen 20-HETE y cuando se trasplantan a ratones Balb/c atímicos muestran un mayor aumento en el peso del tumor y la vascularidad en comparación con las células T47D de control; estos aumentos se previenen mediante un inhibidor de la producción de 20-HETE. [11] La isoliquiritigenina , un fármaco propuesto para tratar el cáncer, hace que las células de cáncer de mama humano MDA-MB-231 y MCF-7 cultivadas mueran al desencadenar la apoptosis . Entre sus muchos otros efectos, el fármaco hizo que estas células disminuyeran sus niveles de 20-HETE in vitro; la adición de 20-HETE a estos cultivos rescató a las células de la apoptosis. [80] [81] La isoliquiritigenina también inhibe la metástasis pulmonar in vivo de los trasplantes de células MDA-MB-231 mientras que al mismo tiempo disminuye los niveles de 20-HETE del tumor. [81] El crecimiento de las células MDA-MB-231 implantadas en ratones hembra desnudos atímicos, así como la producción de las células de una gran variedad de agentes que estimulan la vascularización, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular, se inhibieron al tratar a los ratones con un inhibidor de la producción de 20-HETE. [82]

Los ARN mensajeros no solo para CYP4Z2 [83] [84] sino también para CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 y CYP4F3 se expresan más en muestras de tumores de cáncer de mama humano en comparación con el tejido mamario normal. [85] Las tres regiones no traducidas principales (3'UTR) del gen CYP4Z1 y su pseudogén , CYP4Z2P, comparten varios sitios de unión de miRNA , incluidos los de miR-211, miR-125a-3p, miR-197, miR-1226 y miR-204'. Dado que estos miRNA reducen la traducción de CYP4Z1, la expresión de CYP4Z2P puede unirse a estos miRNA para reducir su interferencia con CYP4Z1 y, por lo tanto, aumentar la producción de la proteína CYP4Z1 y quizás 20-HETE; De hecho, la expresión forzada de estos 3'UTR promovió la angiogénesis tumoral in vitro en células de cáncer de mama en parte a través de la activación dependiente de miRNA de la vía de la fosfoinosítido 3-quinasa - MAPK/ERK y estimulando así la producción del factor de crecimiento del endotelio vascular y posiblemente otros factores de crecimiento del endotelio. [84] En conjunto, estos estudios preclínicos sugieren que el 20-HETE producido por una o más de las enzimas del citocromo P450 citadas puede contribuir a la progresión del cáncer de mama al promover su supervivencia, crecimiento y neovascularización inducida por el factor de crecimiento del endotelio vascular .

Otros tipos de cáncer

El 20-HETE estimuló la proliferación de células de glioma cerebral humano cultivadas de la línea U251 y, cuando se las obligó a sobreexpresar CYP4Z1 mediante transfección génica, sobreprodujeron 20-HETE y exhibieron una tasa de crecimiento drásticamente mayor que se bloqueó al inhibir la producción de 20-HETE por parte de las células. Se encontró un conjunto similar de hallazgos con células de cáncer de pulmón de células no pequeñas humanas . [86] Un inhibidor selectivo de la síntesis de 20-HETE y un antagonista de 20-HETE redujeron el crecimiento de dos líneas celulares de cáncer de riñón humano 786-O y 769-P en cultivo; el antagonista de 20-HETE también inhibió el crecimiento de células 786-O trasplantadas en ratones desnudos atímicos. [87]

Los ARN mensajeros para CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 y/o CYP4F3 se expresan más en cánceres de ovario, colon, tiroides, pulmón y ovario en comparación con sus contrapartes de tejido normal; en el cáncer de ovario, esta mayor expresión está asociada con un mayor nivel de expresión de la proteína CYP4F2 y una mayor capacidad para metabolizar el ácido araquidónico a 20-HETE. [85] [88] Los cánceres de ovario también sobreexpresan la proteína ARNm CYP4Z1; esta sobreexpresión está asociada con un peor pronóstico de la enfermedad. [14] [89] [90]

Si bien estos estudios sugieren que CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 y/o CYP4F3 producen 20-HETE, que a su vez promueve el crecimiento de los cánceres citados en sistemas modelo y, por lo tanto, puede hacerlo en los cánceres humanos, esta sugerencia claramente necesita mucho más estudio. Por ejemplo, un inhibidor de la producción de 20-HETE bloquea el crecimiento de células de glioma U251 del cerebro humano en cultivo; dado que no se pudo demostrar que estas células produzcan 20-HETE, se propuso que algún otro metabolito podría ser responsable de mantener el crecimiento de estas células mediante las enzimas citocromo específicas del inhibidor. [91] También es posible que cualquier inhibidor de este tipo tenga efectos fuera del objetivo que sean responsables de sus acciones.

Agregación plaquetaria

El 20-HETE inhibe la agregación de las plaquetas humanas al competir con el ácido araquidónico por las enzimas que producen prostaglandina H2 y tromboxano A2. Estos productos se forman en respuesta a la estimulación plaquetaria y luego actúan a través del receptor de tromboxano para mediar y/o promover la respuesta de agregación plaquetaria resultante a la mayoría de los estímulos. Las plaquetas metabolizan el 20-HETE a los análogos 20-hidroxi de la prostaglandina H2 y el tromboxano A2, productos que son esencialmente inactivos en las plaquetas, mientras que, en consecuencia, forman menos productos de prostaglandina y tromboxano derivados del ácido araquidónico. Además, el propio 20-HETE impide que los metabolitos de prostaglandina y tromboxano interactúen con el receptor de tromboxano. [33] Ambos efectos, es decir, la sustitución de la producción de prostaglandina y tromboxano por productos inactivos para las plaquetas y el bloqueo del receptor de tromboxano A2, son responsables de la acción inhibidora de la agregación plaquetaria del 20-HETE. Sin embargo, la actividad antiagregante plaquetaria del 20-HETE requiere niveles micromolares y, por lo tanto, puede ser más una actividad farmacológica que fisiológica.

Vasculatura

El 20-HETE contrae las preparaciones de arterias humanas al activar directamente el receptor del tromboxano A2 . Si bien es significativamente menos potente que el tromboxano A2 en la activación de este receptor, los estudios sobre preparaciones de arterias cerebrales humanas indican que el aumento del flujo sanguíneo a través de estas arterias desencadena la producción de 20-HETE, que a su vez se une a los receptores de tromboxano para contraer estos vasos y, por lo tanto, reducir su flujo sanguíneo. Al actuar en esta última capacidad, se propone que el 20-HETE funciona como un mediador que regula el flujo sanguíneo al cerebro humano. [44] [45]

Síndrome metabólico

Un estudio encontró que 30 pacientes con síndrome metabólico exhibieron niveles significativamente elevados de 20-HETE plasmático y urinario en comparación con controles emparejados; las mujeres con el síndrome tenían niveles urinarios de 20-HETE particularmente más altos. [92]

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