Xenopus
Género de anfibios

Xenopus
Rango temporal:Oligoceno-Reciente
Xenopus laevis
Clasificación científica Editar esta clasificación
Dominio:Eucariota
Reino:Animalia
Filo:Cordados
Clase:Anfibio
Orden:Anura
Familia:Pipidae
Género:Xenopus
Wagler 1827
Especies

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Xenopus ( / ˈzɛnəpəs / [ 1] [ 2] ) (Gr., ξενος, xenos  = extraño, πους, pous = pie ,  comúnmente conocida como la rana con garras ) es un género de ranas altamente acuáticasnativas del África subsahariana . Actualmente se describen veinte especies dentro de él. Las dos especies más conocidas de este género son Xenopus laevis y Xenopus tropicalis , que se estudian comúnmente como organismos modelo para la biología del desarrollo, la biología celular, la toxicología, la neurociencia y para modelar enfermedades humanas y defectos de nacimiento. [3] [4] [5]

El género también es conocido por su poliploidía , y algunas especies tienen hasta 12 juegos de cromosomas .

Características

Xenopus laevis es una criatura bastante inactiva. Es increíblemente resistente y puede vivir hasta 15 años. A veces, los estanques en los que se encuentra Xenopus laevis se secan, lo que lo obliga, en la estación seca, a excavar en el barro, dejando un túnel para respirar. Puede permanecer inactivo hasta un año. Si el estanque se seca en la estación lluviosa, Xenopus laevis puede migrar largas distancias a otro estanque, manteniéndose hidratado gracias a las lluvias. Es un nadador experto, que nada en todas direcciones con facilidad. Apenas es capaz de saltar, pero puede arrastrarse. Pasa la mayor parte del tiempo bajo el agua y sale a la superficie para respirar. La respiración se realiza predominantemente a través de sus pulmones bien desarrollados; hay poca respiración cutánea.

Descripción

Todas las especies de Xenopus tienen cuerpos aplanados, algo ovalados y aerodinámicos, y una piel muy resbaladiza (debido a una cubierta de moco protectora). [6] La piel de la rana es suave, pero con un órgano sensorial en la línea lateral que tiene una apariencia similar a una puntada. Las ranas son todas excelentes nadadoras y tienen dedos poderosos y completamente palmeados, aunque los dedos de las manos carecen de membranas. Tres de los dedos de cada pie tienen llamativas garras negras .

Los ojos de la rana están en la parte superior de la cabeza, mirando hacia arriba. Las pupilas son circulares. No tienen párpados móviles , lengua (sino que está completamente adherida al suelo de la boca [6] ) ni tímpanos (de manera similar a Pipa pipa , el sapo común de Surinam [7] ). [8]

A diferencia de la mayoría de los anfibios, no tienen haptoglobina en la sangre . [8]

Comportamiento

Las especies de Xenopus son completamente acuáticas , aunque se las ha observado migrando a cuerpos de agua cercanos en épocas de sequía o lluvias intensas. Por lo general, se las encuentra en lagos , ríos , pantanos , pozos en arroyos y embalses artificiales. [8]

Las ranas adultas suelen ser tanto depredadoras como carroñeras , y dado que sus lenguas son inutilizables, las ranas usan sus pequeñas extremidades anteriores para ayudar en el proceso de alimentación. Dado que también carecen de sacos vocales , emiten chasquidos (breves pulsos de sonido) bajo el agua (de nuevo similar a Pipa pipa ). [7] Los machos establecen una jerarquía de dominio social en la que principalmente un macho tiene derecho a hacer el llamado de anuncio. [9] Las hembras de muchas especies producen un llamado de liberación, y las hembras de Xenopus laevis producen un llamado adicional cuando están sexualmente receptivas y pronto van a poner huevos. [10] Las especies de Xenopus también son activas durante las horas del crepúsculo (o crepusculares ). [8]

Durante la temporada de reproducción, los machos desarrollan almohadillas nupciales en forma de cresta (de color negro) en los dedos para ayudar a agarrar a la hembra. El abrazo de apareamiento de las ranas es inguinal, lo que significa que el macho agarra a la hembra por la cintura. [8]

Especies

Una hembra de Xenopus laevis con una tanda de huevos recién puestos y un macho de Xenopus tropicalis

Especies existentes

Especies fósiles

Se han descrito las siguientes especies fósiles: [11]

Organismo modelo para la investigación biológica

Al igual que muchas otras ranas , a menudo se utilizan en el laboratorio como sujetos de investigación. [6] Los embriones y huevos de Xenopus son un sistema modelo popular para una amplia variedad de estudios biológicos. [4] [5] Este animal se utiliza debido a su poderosa combinación de manejabilidad experimental y estrecha relación evolutiva con los humanos, al menos en comparación con muchos organismos modelo. [4] [5]

Xenopus ha sido durante mucho tiempo una herramienta importante para los estudios in vivo en biología molecular, celular y del desarrollo de animales vertebrados. [5] Sin embargo, la amplia amplitud de la investigación de Xenopus se deriva del hecho adicional de que los extractos libres de células hechos de Xenopus son un sistema in vitro de primera para estudios de aspectos fundamentales de la biología celular y molecular. Por lo tanto, Xenopus es un sistema modelo de vertebrados que permite análisis in vivo de alto rendimiento de la función genética y la bioquímica de alto rendimiento. Además, los ovocitos de Xenopus son un sistema líder para estudios de transporte de iones y fisiología de canales. [4] Xenopus también es un sistema único para análisis de evolución del genoma y duplicación del genoma completo en vertebrados, [12] ya que diferentes especies de Xenopus forman una serie de ploidía formada por hibridación interespecífica . [13]

En 1931, Lancelot Hogben observó que las hembras de Xenopus laevis ovulaban cuando se les inyectaba orina de mujeres embarazadas. [14] Esto dio lugar a una prueba de embarazo que más tarde fue perfeccionada por los investigadores sudafricanos Hillel Abbe Shapiro y Harry Zwarenstein. [15] Una rana Xenopus hembra a la que se le inyectaba orina de una mujer se colocaba en un frasco con un poco de agua. Si había huevos en el agua un día después, significaba que la mujer estaba embarazada. Cuatro años después de la primera prueba de Xenopus , el colega de Zwarenstein, el Dr. Louis Bosman, informó que la prueba era precisa en más del 99% de los casos. [16] Desde la década de 1930 hasta la de 1950, miles de ranas se exportaron a todo el mundo para su uso en estas pruebas de embarazo. [17]

ElEl Recurso Nacional Xenopus del Laboratorio de Biología Marina es un repositorio in vivo de cepas transgénicas y mutantes y un centro de capacitación. [18]

Base de datos de organismos modelo en línea

Xenbase [19] es la base de datos de organismos modelo (MOD) tanto para Xenopus laevis como para Xenopus tropicalis . [20]

Investigación de genes de enfermedades humanas

Todos los modos de investigación de Xenopus (embriones, extractos libres de células y ovocitos) se utilizan comúnmente en estudios directos de genes de enfermedades humanas y para estudiar la ciencia básica que subyace a la iniciación y progresión del cáncer. [21] Embriones de Xenopus para estudios in vivo de la función de genes de enfermedades humanas: los embriones de Xenopus son grandes y fáciles de manipular, y además, se pueden obtener miles de embriones en un solo día. De hecho, Xenopus fue el primer animal vertebrado para el que se desarrollaron métodos para permitir el análisis rápido de la función genética mediante expresión errónea (por inyección de ARNm [22] ). Inyección de ARNm en Xenopus que condujo a la clonación de interferón. [23] Además, el uso de oligonucleótidos antisentido morfolino para la eliminación de genes en embriones de vertebrados, que ahora se usa ampliamente, fue desarrollado por primera vez por Janet Heasman usando Xenopus . [24]

En los últimos años, estos enfoques han desempeñado un papel importante en los estudios de genes de enfermedades humanas. El mecanismo de acción de varios genes mutados en trastornos renales quísticos humanos (por ejemplo, nefronoptisis ) se ha estudiado ampliamente en embriones de Xenopus , arrojando nueva luz sobre el vínculo entre estos trastornos, la ciliogénesis y la señalización de Wnt . [25] Los embriones de Xenopus también han proporcionado un banco de pruebas rápido para validar genes de enfermedades recién descubiertos. Por ejemplo, los estudios en Xenopus confirmaron y dilucidaron el papel de PYCR1 en cutis laxa con características progeroides. [26]

Xenopus transgénico para estudiar la regulación transcripcional de genes de enfermedades humanas: los embriones de Xenopus se desarrollan rápidamente, por lo que la transgénesis en Xenopus es un método rápido y eficaz para analizar secuencias reguladoras genómicas. En un estudio reciente, se reveló que las mutaciones en el locus SMAD7 se asocian con el cáncer colorrectal humano . Las mutaciones se encuentran en secuencias conservadas, pero no codificantes, lo que sugiere que estas mutaciones impactaron en los patrones de transcripción de SMAD7 . Para probar esta hipótesis, los autores utilizaron la transgénesis de Xenopus y revelaron que esta región genómica impulsaba la expresión de GFP en el intestino posterior. Además, los transgénicos hechos con la versión mutante de esta región mostraron una expresión sustancialmente menor en el intestino posterior. [27]

Extractos de células libres de Xenopus para estudios bioquímicos de proteínas codificadas por genes de enfermedades humanas: una ventaja única del sistema Xenopus es que los extractos citosólicos contienen proteínas solubles citoplasmáticas y nucleares (incluidas las proteínas de la cromatina). Esto contrasta con los extractos celulares preparados a partir de células somáticas con compartimentos celulares ya diferenciados. Los extractos de huevos de Xenopus han proporcionado numerosos conocimientos sobre la biología básica de las células con un impacto particular en la división celular y las transacciones de ADN asociadas con ella (ver a continuación).

Los estudios en extractos de huevos de Xenopus también han proporcionado información crítica sobre el mecanismo de acción de los genes de enfermedades humanas asociados con la inestabilidad genética y el riesgo elevado de cáncer, como la ataxia telangiectasia, el cáncer de mama y ovario hereditario BRCA1 , el síndrome de rotura de Nijmegen Nbs1 , el síndrome de Rothmund-Thomson RecQL4 , el oncogén c-Myc y las proteínas FANC ( anemia de Fanconi ). [28] [29] [30] [31] [32]

Oocitos de Xenopus para estudios de expresión génica y actividad de canales relacionados con enfermedades humanas: Otra de las ventajas de Xenopus es la capacidad de analizar de forma rápida y sencilla la actividad de los canales y las proteínas transportadoras mediante la expresión en ovocitos. Esta aplicación también ha permitido obtener información importante sobre enfermedades humanas, incluidos estudios relacionados con la transmisión por tripanosoma , [33] la epilepsia con ataxia y sordera neurosensorial [34] la arritmia cardíaca catastrófica ( síndrome de QT largo ) [35] y la leucoencefalopatía megalencefálica. [36]

Recientemente se ha demostrado la edición genética mediante el sistema CRISPR/CAS en Xenopus tropicalis [37] [38] y Xenopus laevis [39] . Esta técnica se está utilizando para analizar los efectos de los genes de enfermedades humanas en Xenopus y el sistema es lo suficientemente eficiente como para estudiar los efectos dentro de los mismos embriones que han sido manipulados. [40]

Investigación de procesos biológicos fundamentales

Transducción de señales : Los embriones de Xenopus y los extractos libres de células se utilizan ampliamente para la investigación básica en transducción de señales. En los últimos años, los embriones de Xenopus han proporcionado información crucial sobre los mecanismos de transducción de señales de TGF-beta y Wnt. Por ejemplo, los embriones de Xenopus se utilizaron para identificar las enzimas que controlan la ubiquitinación de Smad4, [41] y para demostrar vínculos directos entre las vías de señalización de la superfamilia TGF-beta y otras redes importantes, como la vía de la MAP quinasa [42] y la vía Wnt. [43] Además, los nuevos métodos que utilizan extractos de huevo revelaron nuevos e importantes objetivos del complejo de destrucción Wnt/GSK3. [44]

División celular : los extractos de huevos de Xenopus han permitido el estudio de muchos eventos celulares complicados in vitro . Debido a que el citosol del huevo puede soportar el ciclo sucesivo entre la mitosis y la interfase in vitro , ha sido fundamental para diversos estudios de la división celular. Por ejemplo, se descubrió por primera vez que la pequeña GTPasa Ran regulaba el transporte nuclear en la interfase, pero los extractos de huevos de Xenopus revelaron el papel crítico de la GTPasa Ran en la mitosis independientemente de su papel en el transporte nuclear en la interfase. [45] De manera similar, los extractos libres de células se utilizaron para modelar el ensamblaje de la envoltura nuclear a partir de la cromatina, revelando la función de la RanGTPasa en la regulación del reensamblaje de la envoltura nuclear después de la mitosis. [46] Más recientemente, utilizando extractos de huevos de Xenopus , fue posible demostrar la función específica de la mitosis de la lámina nuclear B en la regulación de la morfogénesis del huso [47] e identificar nuevas proteínas que median la unión del cinetocoro a los microtúbulos. [48] ​​Los sistemas libres de células se han convertido recientemente en herramientas prácticas de investigación, y los ovocitos de Xenopus suelen ser la fuente de los extractos utilizados. Esto ha producido resultados significativos en la comprensión de la oscilación mitótica y los microtúbulos . [49]

Desarrollo embrionario : los embriones de Xenopus se utilizan ampliamente en biología del desarrollo. Un resumen de los avances recientes logrados por la investigación de Xenopus en los últimos años incluiría:

  1. Epigenética de la especificación del destino celular [50] y mapas de referencia del epigenoma [51]
  2. microARN en la formación de patrones de la capa germinal y el desarrollo ocular [52] [53]
  3. Relación entre la señalización de Wnt y la telomerasa [54]
  4. Desarrollo de la vasculatura [55]
  5. Morfogénesis intestinal [56]
  6. Inhibición por contacto y migración de células de la cresta neural [57] y generación de la cresta neural a partir de células de la blástula pluripotentes [58]
  7. Destino del desarrollo : papel de Notch : Dorsky et al. en 1995 dilucidaron un patrón de expresión seguido de regulación negativa [59]

Replicación del ADN : los extractos de células libres de Xenopus también favorecen el ensamblaje sincrónico y la activación de los orígenes de la replicación del ADN. Han sido fundamentales para caracterizar la función bioquímica del complejo prerreplicativo, incluidas las proteínas MCM. [60] [61]

Respuesta al daño del ADN : los extractos libres de células han sido fundamentales para desentrañar las vías de señalización activadas en respuesta a las roturas de doble cadena de ADN (ATM), el bloqueo de la horquilla de replicación (ATR) o los enlaces cruzados entre cadenas de ADN (proteínas FA y ATR). Cabe destacar que varios mecanismos y componentes de estas vías de transducción de señales se identificaron por primera vez en Xenopus . [30] [62] [63]

Apoptosis : los ovocitos de Xenopus proporcionan un modelo manejable para los estudios bioquímicos de la apoptosis. Recientemente, se han utilizado ovocitos para estudiar los mecanismos bioquímicos de la activación de la caspasa-2; es importante destacar que este mecanismo resulta estar conservado en los mamíferos. [64]

Medicina regenerativa : En los últimos años, la medicina regenerativa ha despertado un enorme interés en la biología del desarrollo, y Xenopus también ha desempeñado un papel en este sentido. Por ejemplo, la expresión de siete factores de transcripción en células pluripotentes de Xenopus hizo que estas células pudieran convertirse en ojos funcionales cuando se implantaron en embriones de Xenopus , lo que proporcionó información potencial sobre la reparación de la degeneración o el daño de la retina. [65] En un estudio muy diferente, se utilizaron embriones de Xenopus para estudiar los efectos de la tensión tisular en la morfogénesis, [66] un tema que será crítico para la ingeniería tisular in vitro . Las especies de Xenopus son organismos modelo importantes para el estudio de la regeneración de la médula espinal, porque, si bien son capaces de regenerarse en sus etapas larvarias, Xenopus pierde esta capacidad en la metamorfosis temprana. [67]

Fisiología : El movimiento direccional de las células multiciliadas es esencial para el desarrollo y la homeostasis en el sistema nervioso central, las vías respiratorias y el oviducto. Las células multiciliadas de la epidermis de Xenopus se han desarrollado recientemente como el primer banco de pruebas in vivo para estudios de células vivas de dichos tejidos ciliados, y estos estudios han proporcionado información importante sobre el control biomecánico y molecular del movimiento direccional. [68] [69]

Actina : Otro resultado de los extractos de ovocitos de Xenopus libres de células ha sido una mejor comprensión de la actina. [49]

Cribas de moléculas pequeñas para desarrollar nuevas terapias

Debido a que se pueden obtener fácilmente enormes cantidades de material, ahora se están utilizando todas las modalidades de investigación de Xenopus para análisis basados ​​en moléculas pequeñas.

Genética química del crecimiento vascular en renacuajos de Xenopus : Dado el importante papel de la neovascularización en la progresión del cáncer, los embriones de Xenopus se utilizaron recientemente para identificar nuevas moléculas pequeñas inhibidoras del crecimiento de los vasos sanguíneos. Cabe destacar que los compuestos identificados en Xenopus fueron eficaces en ratones. [70] [71] Cabe destacar que los embriones de rana ocuparon un lugar destacado en un estudio que utilizó principios evolutivos para identificar un nuevo agente disruptor vascular que puede tener potencial quimioterapéutico. [72] Ese trabajo apareció en el New York Times Science Times [73]

Pruebas in vivo de posibles disruptores endocrinos en embriones transgénicos de Xenopus ; recientemente se ha desarrollado un ensayo de alto rendimiento para la alteración de la tiroides utilizando embriones transgénicos de Xenopus . [74]

Análisis de moléculas pequeñas en extractos de huevos de Xenopus : los extractos de huevos permiten un análisis rápido de los procesos biológicos moleculares y pueden analizarse rápidamente. Este enfoque se utilizó para identificar nuevos inhibidores de la degradación de proteínas mediada por proteosomas y enzimas de reparación del ADN. [75] [76]

Estudios genéticos

Si bien Xenopus laevis es la especie más utilizada para estudios de biología del desarrollo , los estudios genéticos, especialmente los estudios genéticos directos, pueden complicarse por su genoma pseudotetraploide . Xenopus tropicalis proporciona un modelo más simple para estudios genéticos, ya que tiene un genoma diploide .

Técnicas de supresión de la expresión genética

La expresión de genes se puede reducir por diversos medios, por ejemplo, utilizando oligonucleótidos antisentido dirigidos a moléculas de ARNm específicas. Los oligonucleótidos de ADN complementarios a moléculas de ARNm específicas suelen modificarse químicamente para mejorar su estabilidad in vivo . Las modificaciones químicas utilizadas para este propósito incluyen fosforotioato, 2'-O-metilo, morfolino, fosforamidato de MEA y fosforamidato de DEED. [77]

Oligonucleótidos morfolino

Los oligos morfolinos se utilizan tanto en X. laevis como en X. tropicalis para investigar la función de una proteína observando los resultados de la eliminación de la actividad de la proteína. [77] [78] Por ejemplo, se ha examinado un conjunto de genes de X. tropicalis de esta manera. [79]

Los oligos morfolino (MO) son oligos antisentido cortos hechos de nucleótidos modificados. Los MO pueden inhibir la expresión génica al inhibir la traducción del ARNm, bloquear el empalme del ARN o inhibir la actividad y la maduración del miRNA. Los MO han demostrado ser herramientas de inactivación efectivas en experimentos de biología del desarrollo y reactivos de bloqueo del ARN para células en cultivo. Los MO no degradan sus dianas de ARN, sino que actúan a través de un mecanismo de bloqueo estérico de manera independiente de la ARNasa H. Permanecen estables en las células y no inducen respuestas inmunitarias. La microinyección de MO en embriones tempranos de Xenopus puede inhibir la expresión génica de manera dirigida.

Al igual que todos los métodos antisentido, los distintos MO pueden tener una eficacia diferente y pueden causar efectos no específicos y fuera de objetivo. A menudo, es necesario probar varios MO para encontrar una secuencia objetivo eficaz. Se utilizan controles rigurosos para demostrar la especificidad, [78] que incluyen:

  • Fenocopia de la mutación genética
  • Verificación de proteína reducida por Western o inmunotinción
  • Rescate del ARNm mediante la adición de un ARNm inmune al MO
  • Uso de 2 MO diferentes (bloqueo de traducción y bloqueo de empalme)
  • Inyección de MO de control

Xenbase ofrece un catálogo de búsqueda de más de 2000 MO que se han utilizado específicamente en la investigación de Xenopus. Los datos se pueden buscar por secuencia, símbolo genético y varios sinónimos (tal como se utilizan en diferentes publicaciones). [80] Xenbase asigna los MO a los últimos genomas de Xenopus en GBrowse, predice resultados "fuera de objetivo" y enumera toda la literatura de Xenopus en la que se ha publicado el morfolino.

Referencias

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