Receptor secretagogo de la hormona del crecimiento
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
GHSR
Identificadores
AliasGHSR , GHDP, gen del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento, receptor secretagogo de la hormona del crecimiento
Identificaciones externasOMIM : 601898; MGI : 2441906; HomoloGene : 57161; Tarjetas genéticas : GHSR; OMA : GHSR - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

2693

208188

Conjunto

ENSG00000121853

ENSMUSG00000051136

Protección unificada

Q92847

Q99P50

RefSeq (ARNm)

Número de serie 198407 Número de
serie 004122

Número nuevo_177330

RefSeq (proteína)

NP_004113
NP_940799

NP_796304

Ubicación (UCSC)Crónica 3: 172,44 – 172,45 MbCrónicas 3:27.43 – 27.43 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R), también conocido como receptor de grelina , es un receptor acoplado a la proteína G que se une a los secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS), como la grelina , la "hormona del hambre". [5] [6] Se cree que el papel del GHS-R es regular la homeostasis energética y el peso corporal. [7] En el cerebro, se expresan con mayor intensidad en el hipotálamo , específicamente en el núcleo ventromedial y el núcleo arqueado . Los GSH-R también se expresan en otras áreas del cerebro, incluido el área tegmental ventral , el hipocampo y la sustancia negra . [8] También fuera del sistema nervioso central, los GSH-R se encuentran en el hígado , en el músculo esquelético e incluso en el corazón . [9]

Estructura

Se han identificado dos variantes de transcripción que se expresan en varios tejidos y se conservan evolutivamente en peces y cerdos. Una de las transcripciones, 1a, escinde un intrón y codifica la proteína funcional; esta proteína es el receptor del ligando de grelina y define una vía neuroendocrina para la liberación de la hormona del crecimiento. La segunda transcripción (1b) conserva el intrón y no funciona como receptor de grelina; sin embargo, puede funcionar para atenuar la actividad de la isoforma 1a. [10]

GHS-R1a es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) . Estudios previos han demostrado que los GPCR pueden formar heterodímeros o pares de receptores funcionales con otros tipos de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Varios estudios sugieren que GHS-R1a forma específicamente dímeros con los siguientes receptores de hormonas y neurotransmisores: receptor de somatostatina 5 , [6] receptor de dopamina tipo 2 (DRD2) , [11] receptor de melanocortina-3 (MC3R) y receptor de serotonina tipo 2C (receptor 5-HT 2c ) . [11] Consulte la sección "Función" a continuación para obtener detalles sobre las supuestas funciones de estos heterodímeros.

Función

Liberación de la hormona del crecimiento

La unión de la grelina a GHS-R1a en las células pituitarias estimula la secreción, pero no la síntesis, de la hormona del crecimiento (GH) por la glándula pituitaria . [8] [12] [13]

Actividad constitutiva

Una característica importante de GHS-R1a es que todavía hay cierta actividad en el receptor incluso cuando no está siendo estimulado activamente. Esto se llama actividad constitutiva , y significa que el receptor siempre está "activo", a menos que actúe sobre él un agonista inverso . Esta actividad constitutiva parece proporcionar una señal tónica necesaria para el desarrollo de la altura normal, probablemente a través de un efecto sobre el eje GH. [14] De hecho, se ha descubierto que algunas variaciones genéticas de GHS-R1a, causadas por polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) , están asociadas con la obesidad hereditaria y otras con la baja estatura hereditaria. [15] También se encontró que, cuando la actividad constitutiva de GHS-R1A disminuía, había niveles reducidos de la hormona inductora del hambre, el neuropéptido Y (NPY), así como en la ingesta de alimentos y el peso corporal. [16] [17]

Mecanismos de señalización intracelular

Cuando se activa el receptor secretagogo de la hormona del crecimiento, pueden producirse diversas cascadas de señalización intracelular, según el tipo de célula en la que se exprese el receptor. Estas cascadas de señalización intracelular incluyen la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) [9 ], la proteína quinasa A (PKA) , [9] la proteína quinasa B (PKB) , también conocida como AKT [9 ] y la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) . [9]

Refuerzo conductual de la ingesta de alimentos

Está bien caracterizado que la activación del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento con grelina induce un estado orexigénico , o sensación general de hambre. [6] Sin embargo, la grelina también puede desempeñar un papel en el refuerzo conductual. Estudios en modelos animales encontraron que la ingesta de alimentos aumentó cuando la grelina se administró específicamente solo al área tegmental ventral (ATV), un área del cerebro que utiliza la señalización de la dopamina para reforzar el comportamiento. [8] De hecho, cuanto más grelina se administraba, más comida consumía el roedor. [8] Esto se llama efecto dependiente de la dosis . Sobre la base de esto, se encontró que hay receptores secretagogos de la hormona del crecimiento en el ATV y que la grelina actúa sobre el ATV a través de estos receptores. [8] Estudios actuales, además, sugieren que el ATV puede contener dímeros de GHS-R1a y receptor de dopamina tipo 2 (DRD2). Si estos dos receptores realmente forman dímeros, esto vincularía de alguna manera la señalización de la grelina con la señalización dopaminérgica. [8]

Mejora del aprendizaje y la memoria

El receptor secretagogo de la hormona del crecimiento también puede estar relacionado con el aprendizaje y la memoria. En primer lugar, el receptor se encuentra en el hipocampo , la región cerebral responsable de la memoria a largo plazo. [18] En segundo lugar, se descubrió que la activación específica del receptor solo en el hipocampo aumentaba tanto la potenciación a largo plazo (PLP) como la densidad de espinas dendríticas , dos fenómenos celulares que se cree que están involucrados en el aprendizaje. [8] En tercer lugar, se descubrió que la restricción calórica a corto plazo, definida como una reducción del 30% en la ingesta calórica durante dos semanas, que aumenta naturalmente los niveles de grelina y, por lo tanto, activa el receptor, aumentaba tanto el rendimiento en tareas de aprendizaje espacial como la neurogénesis en el hipocampo adulto . [18]

Ligandos selectivos

Actualmente se dispone de una gama de ligandos selectivos para el receptor GHS-R y se están desarrollando para varias aplicaciones clínicas. Los agonistas del GHS-R tienen efectos estimulantes del apetito y liberadores de la hormona del crecimiento, y es probable que sean útiles para el tratamiento del desgaste muscular y la fragilidad asociados con la vejez y las enfermedades degenerativas. Por otro lado, los antagonistas del GHS-R tienen efectos anoréxicos y es probable que sean útiles para el tratamiento de la obesidad .

Agonistas

Antagonistas

  • A-778,193
  • PF-5190457 [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000121853 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000051136 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Davenport AP, Bonner TI, Foord SM, Harmar AJ, Neubig RR, Pin JP, et al. (diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. LVI. Nomenclatura, distribución y función del receptor de grelina". Pharmacological Reviews . 57 (4): 541–546. doi :10.1124/pr.57.4.1. PMID  16382107. S2CID  11254096.
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  7. ^ Pazos Y, Casanueva FF, Camiña JP (2008). "Aspectos básicos de la acción de la grelina". Grelina . Vitaminas y hormonas. vol. 77, págs. 89-119. doi :10.1016/S0083-6729(06)77005-4. ISBN 9780123736857. Número de identificación personal  17983854.
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Lectura adicional

  • Portelli J, Thielemans L, Ver Donck L, Loyens E, Coppens J, Aourz N, et al. (julio de 2012). "La inactivación del receptor de grelina constitutivamente activo atenúa la actividad convulsiva límbica en roedores". Neurotherapeutics . 9 (3): 658–672. doi :10.1007/s13311-012-0125-x. PMC  3441926 . PMID  22669710.
  • "Receptor de grelina". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 11 de julio de 2015. Consultado el 25 de octubre de 2007 .
  • receptor de secretagogo de la hormona de crecimiento en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Grelina Archivado el 12 de mayo de 2008 en Wayback Machine en la Universidad Estatal de Colorado

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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