GMP reductasa
Clase de enzimas
guanosina monofosfato reductasa
Identificadores
SímboloGMPR
Gen NCBI2766
HGNC4376
OMI139265
Secuencia de referenciaNúmero de modelo_006877
Protección unificadaP36959
Otros datos
Número CE1.7.1.7
LugarCap. 6 pág. 23
Buscar
EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
guanosina monofosfato reductasa 2
Identificadores
SímboloGMPR2
Gen NCBI51292
HGNC4377
OMI610781
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_016576
Protección unificadaQ9P2T1
Otros datos
LugarCrónica 14 q11.2
Buscar
EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

La GMP reductasa EC 1.7.1.7 ( Guanosina 5'-monofosfato oxidorreductasa ) es una enzima que cataliza la desaminación reductiva irreversible y dependiente de NADPH de GMP en IMP . [1]

NADPH + guanosina 5-fosfato = NADP + + inosina 5-fosfato + NH 3

Al convertir los nucleótidos de guanosina en nucleótidos de inosina, que sirven como precursores de los nucleótidos de adenosina (A) y G, ayuda a mantener el equilibrio intracelular de los nucleótidos A y G. [2] El GMP puede descomponerse (catabolizarse) por otras enzimas, pero el GMPR cataliza la única ruta reconocida para convertir el GMP en AMP (indirectamente, a través del intermediario IMP). [3] Mientras que la conversión de GMP en IMP involucra una sola enzima, GMPR, la conversión de IMP en GMP involucra dos enzimas. Primero, la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) cataliza la conversión de IMP en XMP; luego, la GMP sintetasa (GMPS) cataliza la conversión de XMP en GMP. Estas dos vías están reguladas inversamente, y las condiciones que favorecen la expresión de IMPDH disminuyen la expresión de GMPR. [3] En las células melanocíticas, la expresión del gen de la GMP reductasa puede estar regulada por MITF . [4] Es activado por GTP e inhibido por xantosina 5'-monofosfato (XMP). [5]

La secuencia de aminoácidos que compone la GMP reductasa es similar en todos los organismos. En los seres humanos, existen hGMPR1 y hGMPR2, dos GMP reductasas que difieren en su secuencia de aminoácidos (el 90% de la secuencia está conservada) pero que tienen la misma función en general. Aunque hGMPR1 y hGMPR2 no tienen una secuencia de aminoácidos idéntica, tienen propiedades cinéticas similares y ambas utilizan NADPH como coenzima para su reacción catalizada. [6] Además de los eritrocitos humanos, se ha aislado GMPR de E. coli y de roedores. [7]

Estructura y mecanismo catalítico

Se obtuvo una estructura cristalina de hGMPR2, y el modelo muestra que hGMPR2 es un homotetrámero que consiste en una mezcla de hélices alfa y láminas beta (paralelas y antiparalelas). Cada monómero interactúa con cada uno de los demás en sus bordes, lo que permite la estabilización de la estructura del tetrámero. En la superficie de cada monómero, hay moléculas de fosfato que existen sin ninguna interacción con otras subunidades. Los monómeros se enumeran como monómero A, B, C y D. Los monómeros A y B constan de 338 residuos, un GMP y dos iones sulfato. El monómero C es similar, y consta de 327 residuos, una molécula de GMP y dos iones sulfato. El monómero D, sin embargo, no contiene una molécula de GMP y solo consta de 317 residuos y dos iones sulfato. Las hélices alfa y las láminas beta se unen para formar un núcleo de barril de 8 hebras, en el que contiene varios residuos hidrófobos que permiten la estabilización del núcleo. La estructura también contiene enlaces disulfuro entre Cys68 y Cys95, que no se conservan en la mayoría de los GMPR, pero se propone que son importantes para estabilizar toda la estructura del tetrámero. [6]

La reacción general consta de dos pasos: un paso de desaminación, en el que se libera amoníaco de la guanosina y se forma un intermediario covalente enzima-GXP (E-XMP*), seguido de un paso de transferencia de hidruro, en el que E-XMP* se reduce con un hidruro de NADPH, liberando IMP. [8] La inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) y la GMPR tienen mecanismos catalíticos similares pero dinámicas estructurales diferentes. [3]

Comparación de las estructuras químicas de IMP (arriba) y GMP (abajo)

Distribución de especies

La versión de rata del GMPR se expresa en el tejido adiposo pardo (BAT) cuando ciertas condiciones desencadenan su respuesta y está presente principalmente en el riñón, así como en el músculo cardíaco y esquelético. Una de estas condiciones incluye la estimulación por frío. Cuando el organismo se expone al frío, la expresión del ARN del GMPR puede aumentar hasta un máximo de 30 veces, lo que permite la producción de calor. Una hipótesis para que esto ocurra es que la conversión de GMP a IMP aumenta potencialmente el adenilosuccinato (precursor del AMP), lo que permite la producción de un segundo mensajero, el AMPc. Este mensajero es importante para la producción de calor del BAT. [7]

Importancia clínica

Se ha descubierto que el GMPR y sus productos aumentan en la enfermedad de Alzheimer . El gen GMPR codifica la proteína GMPR1 (enzima GMP reductasa) que cataliza la reacción para convertir GMP en IMP. El IMP también se puede convertir en AMP y adenosina (A). La presencia de la adenosina puede unirse a los receptores A1/A2 (importantes para la mediación de la fosforilación de Tau), lo que en última instancia da como resultado un aumento de la expresión de la enfermedad de Alzheimer. Esto se debe a que la enfermedad de Alzheimer se debe a los ovillos de neurofilamentos (NFT) que se forman dentro de las neuronas, y la fosforilación de tau es una de las razones por las que se forman los ovillos. La activación de los receptores de adenosina aumenta el enredo de los neurofilamentos, por lo que las condiciones de los pacientes con enfermedad de Alzheimer empeorarán. Al realizar pruebas para detectar posibles inhibidores de GMPR1, se puede ayudar a eliminar la fosforilación de Tau. [9]

El GMPR también está involucrado en el cáncer de piel, el melanoma. En los pacientes con melanoma, la expresión del GMPR se reduce. Un papel importante que desempeña el GMPR en el melanoma es que reduce las Rho-GTPasas y evita que las células del melanoma formen invadopodios, descompongan la matriz extracelular y crezcan como tumores. Esto lo hace utilizando o esencialmente disminuyendo la cantidad de GTP disponible. Esto disminuye el suministro de guanosina disponible y, por lo tanto, disminuye el potencial de tener una propiedad invasiva. Al disminuir las cantidades de GMPR, aumenta la probabilidad de invasión y de que se produzcan síntomas de melanoma. Por lo tanto, el GMPR es necesario para suprimir la invasión del melanoma. [10]

El GMPR también desempeña un papel en la leucemia. Se ha descubierto que en los casos en que las células de leucemia promielocítica se diferencian en monocitos, la expresión del GMPR ha aumentado mucho. Por lo tanto, el gen del GMPR también puede ser un objetivo potencial para el tratamiento de la leucemia. [11]

Véase también

Referencias

  1. ^ Andrews SC, Guest JR (octubre de 1988). "Secuencia de nucleótidos del gen que codifica la GMP reductasa de Escherichia coli K12". The Biochemical Journal . 255 (1): 35–43. doi :10.1042/bj2550035. PMC  1135187 . PMID  2904262.
  2. ^ "Entrada OMIM - * 139265 - GUANOSINA MONOFOSFATO REDUCTASA; GMPR". omim.org . Consultado el 1 de enero de 2022 .
  3. ^ abc Hedstrom L (1 de junio de 2012). "Los determinantes dinámicos de la especificidad de la reacción en la familia IMPDH/GMPR de enzimas de barril (β/α)(8)". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 47 (3): 250–263. doi :10.3109/10409238.2012.656843. PMC 3337344 . PMID  22332716. 
  4. ^ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, et al. (diciembre de 2008). "Nuevos objetivos de MITF identificados mediante una estrategia de microarray de ADN de dos pasos". Pigment Cell & Melanoma Research . 21 (6): 665–76. doi : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . PMID  19067971. S2CID  24698373.
  5. ^ Spector T, Jones TE, Miller RL (abril de 1979). "Mecanismo de reacción y especificidad de la GMP reductasa humana. Sustratos, inhibidores, activadores e inactivadores". The Journal of Biological Chemistry . 254 (7): 2308–15. doi : 10.1016/S0021-9258(17)30222-3 . PMID  218932.
  6. ^ ab Li J, Wei Z, Zheng M, Gu X, Deng Y, Qiu R, et al. (febrero de 2006). "Estructura cristalina de la guanosina monofosfato reductasa 2 humana (GMPR2) en complejo con GMP". Journal of Molecular Biology . 355 (5): 980–8. doi :10.1016/j.jmb.2005.11.047. PMID  16359702.
  7. ^ ab Salvatore D, Bartha T, Larsen PR (noviembre de 1998). "El gen de la guanosina monofosfato reductasa se conserva en ratas y su expresión aumenta rápidamente en el tejido adiposo pardo durante la exposición al frío". The Journal of Biological Chemistry . 273 (47): 31092–6. doi : 10.1074/jbc.273.47.31092 . PMID  9813009.
  8. ^ Rosenberg MM, Redfield AG, Roberts MF, Hedstrom L (octubre de 2016). "Dinámica de sustrato y cofactor en la guanosina monofosfato reductasa investigada mediante relaxometría de RMN 31P con ciclo de campo de alta resolución". The Journal of Biological Chemistry . 291 (44): 22988–22998. doi : 10.1074/jbc.M116.739516 . PMC 5087720 . PMID  27613871. 
  9. ^ Liu H, Luo K, Luo D (febrero de 2018). "La guanosina monofosfato reductasa 1 es un objetivo terapéutico potencial para la enfermedad de Alzheimer". Scientific Reports . 8 (1): 2759. Bibcode :2018NatSR...8.2759L. doi : 10.1038/s41598-018-21256-6 . PMC 5807363 . PMID  29426890. 
  10. ^ Wawrzyniak JA, Bianchi-Smiraglia A, Bshara W, Mannava S, Ackroyd J, Bagati A, et al. (octubre de 2013). "Una enzima guanosina monofosfato reductasa de biosíntesis de nucleótidos de purina es un supresor de la invasión del melanoma". Informes celulares . 5 (2): 493–507. doi : 10.1016/j.celrep.2013.09.015 . PMC 3902135 . PMID  24139804. 
  11. ^ Zhang J, Zhang W, Zou D, Chen G, Wan T, Zhang M, Cao X (febrero de 2003). "Clonación y caracterización funcional de GMPR2, una nueva guanosina monofosfato reductasa humana, que promueve la diferenciación monocítica de las células de leucemia HL-60". Revista de investigación del cáncer y oncología clínica . 129 (2): 76–83. doi :10.1007/s00432-002-0413-7. PMID  12669231. S2CID  19461271.
  • GMP+reductasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Mecanismo catalítico propuesto: Atlas de mecanismos y sitios catalíticos - GMP Reductasa
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR001093
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=GMP_reductasa&oldid=1191604734"